山楂葉總黃酮生物活性研究近況進展

龐文悅，王蓮，張榮泉

（天津市醫藥科學研究所，天津300020）

山楂葉是薔薇科植物山里紅（Crataegus pinnatifida Bge.major N.E.Br.）或山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）的干燥葉子，中國藥典2010年版收載，功能為活血化瘀，理氣通脈，化濁降脂。用于氣滯血瘀，胸壁心痛，胸悶憋氣，心悸健忘，眩暈耳鳴，高脂血癥[1]。其主要活性成分為黃酮類化合物，如金絲桃苷、牡荊素、槲皮素、蘆丁等。除藥用外，2012年國家食品藥品管理局已經將其納入保健食品原料在征詢意見，表明應用范圍的擴展。現就其在生物活性方面進行綜述。

1 抗氧化作用

李莉等[2-4]報道了山楂葉總黃酮對不同動物模型的抗氧化作用，實驗顯示山楂葉總黃酮可顯著提高各組織超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及對氧磷酶（PON1）活性，降低丙二醛（MDA）水平，表明山楂葉總黃酮能夠提高抗氧化酶的活性，抑制自由基損傷，具有明顯的抗氧化作用。此外，張元榮等[5]通過利用超聲波法輔助提取山楂葉黃酮類化合物，對比合成抗氧劑叔丁基對苯二酚（TBHQ），按 GB/T5009.37-1996《進行過氧化值（POV）測定》，結果山楂葉黃酮提取物對油脂具有較強的抗氧化性能，表明山楂葉黃酮提取物可作為一種植物抗氧化劑開發利用。

2 對缺血及再灌注損傷的保護作用

2.1 對心肌缺血及再灌注損傷的保護作用

李紅等[6-8]利用大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，研究山楂葉總黃酮對心肌缺血再灌注損傷的保護作用，觀察得到山楂葉總黃酮能顯著對抗心電圖ST段的異常，降低乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）和谷草轉氨酶（AST）活力，增加心肌組織SOD、過氧化氫酶（CAT）和GSH活性，降低MDA含量，升高NO含量，減輕心肌病理變化。表明山楂葉總黃酮對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，其作用機制可能與抗自由基抗氧化作用有關。

2.2 對腦缺血再灌注損傷的保護作用

李紅等[9-10]利用大鼠大腦中動脈局灶性腦缺血再灌注損傷模型，觀察不同劑量山楂葉總黃酮通過不同給藥途徑對腦缺血再灌注損傷的保護作用，結果不同劑量的山楂葉總黃酮均能不同程度改善缺血再灌注損傷大鼠的行為障礙，降低大鼠血清中CK、LDH、MDA和NO的含量，升高SOD活性，降低腦含水量，降低腦梗死面積及改善腦組織病理損害。表明山楂葉總黃酮對大鼠腦缺血再灌注損傷具有保護作用，其作用機制可能與減少自由基的生成，抑制因自由基及NO神經毒性而導致的細胞死亡有關，腹腔注射給藥可明顯減少用藥劑量，優于口服給藥途徑。劉俊芳等[11-12]采用改良Zea Longa’s法制作大腦中動脈閉塞（MCAO）模型，探討山楂葉總黃酮對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用，結果山楂葉總黃酮能降低缺血腦組織內MDA、NO、白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量，增強SOD活力，腦梗死體積顯著減少，表明山楂葉總黃酮可能通過清除氧自由基、抗膜脂質過氧化和抗NO毒性作用并且抑制缺血再灌注后炎癥反應過程從而起到抗腦缺血再灌注損傷作用。

2.3 對腎缺血再灌注損傷的保護作用

陳雄等[13]利用大鼠腎缺血/再灌注（I/R）損傷的模型，研究山楂葉總黃酮對大鼠I/R的作用，得到山楂葉總黃酮能顯著降低I/R導致的血清BUN和血Scr升高，增加尿量，減少TNF-α和IL-1產生，提高腎組織SOD活性，減少MDA生成。表明山楂葉總黃酮能明顯減輕腎I/R損傷，有效改善腎功能，其機制與減少脂質過氧化反應，減少細胞因子TNF-α和IL-1水平有關。

2.4 對心肌細胞缺血再灌注損傷的保護作用

閔清等[14]通過建立乳大鼠心肌細胞建立缺氧/再給氧心肌細胞損傷模型，觀察山楂葉總黃酮對缺氧/再給氧心肌細胞損傷的影響，結果山楂葉總黃酮可抑制缺氧及再給氧LDH、CK、AST漏出量，降低MDA、NO、一氧化氮合酶活性，提高SOD活性，升高A/R細胞OD吸光度值，并能抑制缺氧再給氧損傷心肌細胞凋亡。表明山楂葉總黃酮對培養心肌細胞的缺氧再給氧損傷具有保護作用，提示其作用機制與增強細胞抗氧化作用，減少自由基及脂質過氧化物導致的細胞膜損傷和抑制細胞凋亡有關。

3 調節血脂和血液黏度作用

梁偉偉等[15-16]通過建立高脂血癥動物模型，觀察不同劑量山楂葉總黃酮對血脂水平及血液流變性的影響，結果山楂葉總黃酮能顯著降低血清以及肝臟甘油三酯（TG）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白apo B水平及AI指數，升高載脂蛋白apo AI、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平及apo AI/apo B，并能有效地改善脂肪積累，增加肌肉組織中脂蛋白脂肪酶（LPL），減少脂肪組織中LPL，降低全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積（HCT）。表明山楂葉總黃酮對高脂血癥大鼠的脂質代謝紊亂有明顯的調節作用，對高脂血癥血液高黏狀態也有顯著的調節作用。楊宇杰等[17-18]通過對體內血栓形成、血小板聚集、微循環、血液流變學測定等方法，觀察山楂葉總黃酮活血化瘀作用。結果山楂葉總黃酮可顯著抑制血栓形成，顯著改善小鼠耳廓微循環狀態，改善血液流變學的異常變化，降低全血黏度及血漿黏度，對血小板聚集有一定的抑制作用，表明山楂葉總黃酮具有良好的活血化瘀作用。

4 防止動脈粥樣硬化作用

高英英等[3，19]利用大鼠動脈粥樣硬化（AS）模型，研究山楂葉總黃酮對AS模型大鼠抗氧化作用及與PON1、PPARA、LXR、ABCA1 基因表達的影響，結果山楂葉總黃酮可明顯升高 PON1、PPARA、LXR、ABCA1表達水平，降低TC、TG和LDL-C含量，提高HDL-C/TC比值和SOD活性，抑制高脂飲食所升高的MDA水平。表明山楂葉總黃酮可通過激活PPARα，提高PON1、LXR和ABCA1的表達，促進TC的逆向轉運，降低TC的負荷，并且具有較強的抗氧化作用，從而達到抗AS的作用。康樺等[20-21]利用家兔AS模型，研究山楂葉總黃酮對家兔AS形成抑制作用的機理，結果山楂葉總黃酮能降低動脈粥樣硬化家兔血清TG、NO、C反應蛋白（CRP）、IL-6及TNF-α的水平，升高HDLC、SOD和GSH-PX，下調COX-ⅡmRNA的表達和Bax的表達，升高Bcl-2的表達，表明山楂葉總黃酮是通過降低血脂，調節Bax、Bcl-2表達、提高抗氧化酶的活性、抑制炎性因子的生成從而發揮抗家兔實驗性動脈粥樣硬化作用。

5 保肝護肝作用

葉希韻等[22-26]通過高脂飲食建立非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠模型，觀察山楂葉總黃酮對NASH大鼠模型的影響及其機制。結果顯示，山楂葉總黃酮能降低血清和肝臟勻漿液TC、TG、LDL-C、MDA、AST、 谷丙轉氨酶（ALT）含量，升高 HDL-C、GSH、SOD含量，降低肝組織CYP2E1、TNF-α及UCP2的mRNA表達，升高PPARα、PPARγ的mRNA表達，降低血清和肝組織勻漿TNF-α、IL-8、UCP2含量。表明其通過抑制CYP2E1活性，促進 PPARα、PPARγ的表達，降低 TNF-α 的水平，抑制IL-8的分泌和UCP2的表達，抑制肝組織脂質過氧化反應，提高肝細胞的抗氧化能力，從而減輕肝臟的炎性病變，防止NASH的進一步發展。裴小川等[27-28]以白酒灌胃制備小鼠急性酒精性肝損傷模型，研究山楂葉總黃酮對急性酒精性肝損傷的保護作用及其機制，結果山楂葉總黃酮同樣降低小鼠血清ALT、AST活性，升高肝組織GSH的含量、降低MDA的含量，并改善由酒精引起的肝組織脂肪樣變和炎癥壞死。表明山楂葉總黃酮同樣對急性酒精性肝損傷也有一定的保護作用，其機制也與清除自由基，抗脂質過氧化有關。

6 保護腎臟

齊淑芳等[29-31]利用Ⅱ型糖尿病（STZ-DN）大鼠模型，觀察山楂葉總黃酮對STZ-DN模型大鼠腎組織轉化生長因子-β1（TGF-β1），骨形成蛋白-7（BMP-7）mRNA 表達、腎臟轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad4信號轉導通路及腎臟IGF-1表達的影響，結果顯示，山楂葉總黃酮能顯著降低STZ-DN大鼠的血糖、尿素氮（BUN）、肌酐（BCr）和尿蛋白（UPr），腎功能明顯改善，山楂葉總黃酮可下調STZ-DN大鼠腎組織TGF-β1mRNA、Smad4 mRNA 及 IGF-1 表 達 ，BMP-7 的mRNA表達顯著增多。表明山楂葉總黃酮可通過上調BMP-7的表達，下調TGF-β1、IGF-1的表達，干預TGF-β1/Smad信號轉導通路，從而對STZ-DN起治療作用。

7 結語

總之，山楂葉主要活性成分為黃酮類化合物，具有抗氧化、降脂、保肝、保腎等活性作用，近年來其研究越來越引起食品、藥品等行業的重視，其提取物總黃酮的現代藥理學的研究也在不斷的深入和廣泛開展，活性機制的研究也在當中。我國盛產山楂，山楂葉資源豐富，作為天然植物，具有活性作用廣泛、低毒副作用、成本低廉等優勢，值得進一步研究和開發應用。