載藥淀粉微球的制備及應用研究進展

李艷杰，王穎，尹卓林，馬烽，*

（1.山東輕工業學院化學與制藥工程學院，山東濟南250353；2.山東曹縣斯遞爾化工科技有限公司，山東曹縣274400）

淀粉微球是天然淀粉的一種人造衍生物，是一種新型的變性淀粉。它具有生物相容性、可生物降解性、無毒性、外形規整、粒度均勻，適度的膨脹性，相當的孔容積和比表面，良好的機械強度，貯存穩定，原料來源廣泛、價格低廉以及優異的吸附性能等優點[1]。載藥淀粉微球是淀粉微球在生物醫藥方面的應用，載藥淀粉微球具有可生物降解性，緩釋性，無抗原性，一定的藥物靶向，而且在一定的介質中載藥淀粉微球具有較高的膨脹度。因此，研究者在原淀粉微球的基礎上進行工藝方面的改進，比如：控制粒徑、比表面積、微孔結構、添加適當的藥物輔助劑等方式，來達到增強微球的載藥能力和緩釋性能，提高藥物的治療效果[2]。載藥淀粉微球主要用于鼻腔給藥，動脈栓塞和口服靶向給藥等醫藥及保健食品方面，提高藥物的治療效果。

1 載藥淀粉微球的制備方法

載藥淀粉微球的主要制備方法有物理法、化學法、反相懸浮法。

1.1 物理法制備淀粉微球

物理法制備淀粉微球是采用球磨技術，以水或乙醇為介質，在機械力的作用下使淀粉破碎成球[3]。采用吸附法載藥，這種方法制備的淀粉微球粒徑較大，不均勻，成本高，易破裂，有些顆粒外表雖然沒有變化，但是內部已經發生破裂。

1.2 化學法制備淀粉微球

化學法一般采用共沉法合成磁性載藥淀粉微球。把含有Fe2+和Fe3+的混合溶液在堿性條件下生成沉淀物，然后用淀粉進行包埋，即可得到磁性淀粉微球。這樣的載藥淀粉微球除了普通淀粉微球具備的無毒、無抗原性、可生物降解性能外，還可以使載藥淀粉微球在外界磁場的引導下定向作用于靶組織。邱禮平等[4]用化學法制備了包埋乙酰水楊酸磁性淀粉微球，并研究了磁動力學。結果表明，載藥磁性載藥磁性淀粉微球在外界磁場的作用力下順著磁力沿磁極方向移動，達到了靶向給藥的目的。楊小玲等[5]制備了磁性淀粉微球，并進行了表征。研究發現磁性淀粉微球結構堅硬，微球分散性能好，抗水溶性強，有利于靶向給藥的應用。

1.3 反相乳液懸浮法制備淀粉微球

反相懸浮法是近年來常用的合成載藥淀粉微球的方法，按照反應機理的不同一般分為兩種：一種是將水相（一般先將水相和藥物混合均勻）和油相混合形成均勻的油包水（W/O）乳液，然后加入交聯劑，使淀粉分子交聯成球[6]；另一方法是先在淀粉分子上通過接枝反應引入不飽和鍵，然后通過引發劑引發自由基聚和反應。相比之下，第一種成球方法反應周期短，目前主要應用第一種方法合成載藥淀粉微球。

李仲謹等[7]以N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯劑合成載藥淀粉微球，量取一定體積糊化好的淀粉水溶液，加入適量交聯劑完全溶解后逐滴加入到油相中，選擇合適的攪拌速度把水相和油相混合均勻，然后加入引發劑反應一定時間，洗滌后即可得到淀粉微球。Fatemeh Atyabi等[8]分別采用表氯醇、戊二醛、甲醛為交聯劑合成載藥淀粉微球，通過對不同交聯劑所合成的載藥淀粉微球的外貌、粒徑、膨脹度、釋藥速率對比，發現用戊二醛或甲醛合成的淀粉微球外形規整，釋藥速率緩慢，而且使用這幾種交聯劑合成的載藥淀粉微球都具有受α-淀粉酶影響較大的性質。

2 載藥淀粉微球的性質

淀粉微球作為高分子微球具有提高藥物的半衰期，增強緩釋的作用，可以保護蛋白質類藥物免受蛋白酶降解而失去活性，可以通過控制載藥微球的直徑，達到靶向給藥的目的，減少藥物對正常細胞的殺傷作用等[9]。

2.1 生物降解性

載藥淀粉微球是以淀粉為原料合成的高分子微球，因此容易被α-淀粉酶分解。Ghania Hamdi[10]研究了用表氯醇為交聯劑合成的淀粉微球被α-淀粉酶降解的影響因素。發現載藥淀粉微球的降解是表面腐蝕的過程，降解速率受表面控制。此外發現，在一定范圍內，淀粉微球的降解程度隨淀粉溶液濃度的增大而減小，隨著交聯劑用量的增加而降低。

2.2 緩釋性

緩釋性是通過淀粉微球載藥達到延長藥物在體內釋放、吸收以及代謝時間，增強藥物的治療效果。載藥淀粉微球可以避免酶、蛋白質、多肽、基因、疫苗類藥物在胃液中分解，提高藥物的治療效果。載藥淀粉微球的釋放過程一般是：浮在淀粉微球表面的藥物首先釋放到外界環境中，然后通過微球的降解使球內的藥物逐漸釋放到外界環境中。Handan Selek等[11]以甲醛為交聯劑制備了包埋硫酸特步他林的淀粉微球。對載藥物體外釋放機理進行推測：載藥淀粉微球與水接觸時具有很高的膨脹性能，能夠在微球表面形成一層凝膠系統，此時藥物的釋放受微球表面孔結構、微球降解速率、藥物的疏水性的影響。實驗表明，微球在前15 min藥物的釋放量達到50%～56%，在以后的4 h內藥物的釋放量不到10%，達到了緩釋的目的。

2.3 靶向性

近年來，隨著微球、微膠囊、納米粒子、脂質體、乳劑等新型藥物載體的出現，靶向給藥研究途徑也在不斷拓寬。控制載藥淀粉微球的粒徑是目前載藥淀粉微球達到靶向性給藥的重要途徑。由于肝癌是近年來發病率及死亡率較高的疾病，肝靶向給藥成為人們研究的重點。JunjiFuruse等[12]初步研究了對患有肝癌的病人進行肝動脈栓塞靶向給藥，研究表明載藥淀粉微球具有副作用小，相比于直接給藥對癌細胞殺傷率高的明顯優勢。

3 載藥淀粉微球在不同給藥部位的應用

載藥淀粉微球的原料是淀粉，因此具有良好的生物相容性、可降解性、緩釋性、靶向性以及無抗原性。所以載藥淀粉微球可以應用于口服腸胃給藥、鼻腔給藥、動脈栓塞、放射性治療等方面。在制備的過程中，通過控制攪拌速度等工藝條件使微球的粒徑達到微米級或納米級。此時微球的性質發生了很大的變化，主要表現在：比表面積急劇增大、吸附能力增強、穩定性調高這些特性也為載藥淀粉微球在生物醫藥方面的應用奠定了基礎[13]。

3.1 口服腸胃給藥方面的應用

生物大分子藥物（如酶、蛋白質、多肽、基因、疫苗等藥品）如果不經處理直接用于口服給藥，會被胃腸道中蛋白酶分解，降低藥物的療效，淀粉微球的化學性質穩定，不易被分解，因此可以作為以上藥物的載體。

Raghavendra C M等[14]把載有抗生素氨比西林的淀粉微球做成片劑藥物。通過模擬人體環境，配置人工腸胃液進行體外緩釋研究，定時取樣測定測定外界環境中藥物含量。通過紅外、差熱分析（DSC）表明氨比西林在淀粉微球里呈現分子型分散。載有氨比西林的淀粉微球，通過輔助材料壓成片狀，延長了藥物釋放的時間，達到24 h實現了緩釋的目的。Thombre N A等[15]研究了使用反相懸浮法制備包埋羅非考普的淀粉微球，并探討了的體外緩釋性研究。研究表明，載有羅非考普的淀粉微球具有較高的溶脹性、生物可降解性、生物穩定性，而且淀粉微球的保護著羅非考普不被胃腸環境所破壞，延長了藥物的釋放時間，起到了預期的緩釋作用。

3.2 鼻腔給藥方面的應用

對于不適于通過口服或注射途徑給藥的藥物，鼻腔給藥是一種有效地途徑。因為鼻腔給藥生物利用率高，對身體無損害，給藥方便，此外鼻腔與腦部有著密切的生理聯系，使鼻腔給藥成為治療腦部疾病的一種有效的途徑[16]。但是鼻腔給藥也存在一些問題，主要表現在大分子藥物吸收率低和對鼻粘膜纖毛的毒性。因此研究鼻腔給藥以及減少藥物對鼻粘膜纖毛的損害成為目前研究的重點。

毛世瑞等[17]以褪黑素為藥物模型，以兔子為實驗對象，通過載有褪黑素的淀粉微球進行鼻腔給藥的研究。發現褪黑素在淀粉微球中的包埋率為11%，粒徑的分布為30 μm～60 μm恰好適用于鼻腔給藥。利用伽瑪顯像技術使用99mTc標記淀粉微球，發現鼻腔給藥2 h后，鼻腔組織中的褪黑素淀粉存在率大于80%，而在體外模擬環境中只有30%的褪黑素存在。從褪黑素淀粉微球的動力學研究中發現藥物的吸附速率很高，最大的吸附時間是7.8 min，而且絕對生物利用率達到84.7%，表明褪黑素淀粉微球對褪黑素具有緩釋性。Lillum A N等[18]以胰島素為藥物模型，研究了淀粉微球在同時載有胰島素和吸附促進劑的條件下，對羊進行鼻腔給藥后，觀察了胰島素的吸附情況。研究表明將胰島素和吸附促進劑同時包覆于淀粉微球中對胰島素的吸附率是單獨胰島素給藥吸附效率的1.5倍～5倍。

3.3 動脈栓塞方面的應用

動脈栓塞目前在醫學領域主要應用于腫瘤的治療，是把藥物通過插入被栓塞動脈的導管輸送到靶組織，或者靶器官，來阻斷對靶區的血液和營養供應[19]。以淀粉微球為載體用包埋或吸附法制備成的載藥微球，具有原料低廉、無毒、無抗原性的優點。而且載藥淀粉微球的栓塞時間較短。目前國外已經有市售淀粉微球，比如由瑞典出售的商品名為Spherex的空白淀粉微球，可以直接用于動脈栓塞或吸附所需藥物后進行栓塞。

Zenichi Morise等[20]研究了用淀粉微球、伊立替康、絲裂霉素-C（稱為DSM-CPT治療法）對癌細胞擴散到肝部位的患者進行肝動脈化療栓塞。在實驗過程中主要研究了5位癌癥患者（4位患有直腸癌，1位患有胃腸癌），對以上幾位患者注射1到6次上述藥物后發現，其中4位（直腸癌患者）有部分緩解，另一位（胃腸癌患者）病情有所發展。其中兩位（直腸癌患者）繼續接受了以上治療方案（其余3位放棄治療），兩個月后發現癌胚抗原和CA19-9水平分別是治療前體內水平的16.1%和19.3%。以上實驗結果表明DSM-CPT治療法對于治療干部擴散癌細胞有著潛在的廣闊前景。Pohlen U等[21]研究了脂質體包埋5-氟尿嘧啶，使用淀粉微球進行肝動脈灌注，治療患有VX-2肝癌的并發生肝轉移的兔子。研究發現5-氟尿嘧啶靜脈注射與脂質體包埋5-氟尿嘧啶靜脈注射，達到最大腫瘤濃度的時間分別是15 min和30 min，而用淀粉微球肝動脈栓塞脂質體包埋5-氟尿嘧啶時達到最大腫瘤濃度的時間是2 h。由以上比較可見，淀粉微球動脈栓塞治療腫瘤有著明顯的優勢。

3.4 放射性治療方面的應用

放射性治療、手術治療、化學藥物治療是治療惡性腫瘤的三大手段[22]。放射性治療是一種局部治療手段，最大限度地把放射線的劑量集中到靶向區，殺死腫瘤細胞。但是放射性治療對患者的身體以及其他器官有很大的副作用，甚至伴隨著并發癥。使用淀粉微球負載化療藥物，在動脈內直接給藥，于靶向部位形成微栓塞，提高病灶區藥物的濃度，而其他部位藥物濃度較低，所受藥物的毒副作用很小。因此淀粉微球在放射性治療肝癌方面有著潛在的廣闊前景。

Takahiro Yamasaki等[23]研究了使用淀粉微球載負化療藥物順鉑，使用通過導管進行灌注化療法治療肝癌的相關研究。治療方案分為三組：第一組使用碘油和順鉑組合，第二組使用淀粉微球和順鉑組合，第三組使用碘油、順鉑和淀粉微球組合。結果表明，這三組實驗的治療效率依次為40%、53.4%、80%，中位無進展生存時間依次為177、287、377d。從實驗結果可以看出使用淀粉微球作為化療栓塞劑有利于提高肝癌的治療效率，并且延長中期無進展生存時間。研究發現，同時使用碘化油和淀粉微球的實驗組，比只使用碘化油或淀粉的實驗組的治療效果具有明顯的優越性。

4 結束語

載藥淀粉微球作為一種新型的藥物傳輸載體，在實現緩釋及靶向給藥方面有著巨大潛力。而且在藥物應用方面有諸多優點，例如：生物降解性、生物相容性、無毒、無抗原性等[24]。但也存在一些問題，比如微球制備周期長、有機溶劑殘留、成本較高、工業化困難等。載藥淀粉微球雖然在實驗研究方面取得較大進展，但是在臨床應用方面的報道寥寥無幾。這主要是因為藥物在體內降解的環境相當復雜，目前還無法實現理想的體外模擬環境。今后非常有必要進一步擴大試驗研究及臨床應用，實現淀粉微球的“智能化”，研究控制淀粉微球的制備方法，設計合成適于載各種藥物的微粒載體，提高淀粉微球對藥物的控釋能力，建立明確、簡單、實用的作用機理模型和生物安全性評價體系，實現淀粉微球藥物載體降解、藥物釋放可控性以及產業化。

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