霍山石斛安全性評價研究

李濱，陳鋒，王新生，張煒玲，*，戴亞峰，歐陽臻

（1.江蘇大學藥學院，江蘇鎮江212013；2.安徽圣農生物科技股份有限公司，安徽六安237000）

霍山石斛是蘭科石斛屬植物，是石斛中的極品，素有“軟黃金”之稱，主產于大別山區的安徽省霍山縣。霍山石斛因具有益胃生津、滋陰清熱、清心明目、潤肺止渴等功效[1-2]，已成為食品行業炙手可熱的原料。但鮮見霍山石斛的毒性研究的報道。為了科學地評價霍山石斛作為新食品資源食品和保健食品原料的安全性，本文對其進行了動物毒理實驗和外源性毒素（農殘、重金屬）含量的研究，為以霍山石斛為主要原料的產品開發推廣提供科學依據，并為霍山石斛質量標準的建立提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 樣品

霍山石斛在安徽圣農生物科技股份有限公司石斛有機栽培基地采摘，經烘干、粉碎過100目篩的粉末。

1.2 劑量

2010版《中國藥典》第一部石斛的人體推薦最大劑量為12 g/d，以每人60 kg體重計算，折合劑量0.2g/kg·bw。

1.3 動物及環境

清潔級ICR健康小鼠及SD大鼠由上海斯萊克實驗動物有限責任公司提供，實驗環境為屏障系統。實驗期間實驗環境溫度22℃～24℃，濕度52%～58%。

1.4 儀器、試劑及菌株

1.4.1 儀器

6890N氣相色譜儀：美國安捷倫公司；AA-670型原子吸收分光光度計：日本島津；EX224ZH電子天平：上海精密儀器有限公司；OLYMPUS顯微鏡：日本OLYMPUS株式會社；YXQ.WF-0.5高壓滅菌器：衡陽市金一帆制藥設備實業有限公司；日立7180型全自動生化分析儀：日本 OLYMPUS株式會社；CELLDYN3700型全自動血球計數儀：美國雅培公司；BMJ-160恒溫培養箱：上海博迅實業有限公司。

1.4.2 試劑

六六六、滴滴涕、鉛、砷、汞標準品均由國家標準物質研究中心提供；總蛋白、白蛋白、尿素氮、血糖、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、膽固醇、甘油三酯和肌酐試劑盒均來自于國藥集團；其余試劑均為分析純由國藥集團提供。

1.4.3 菌株

鼠傷寒沙門氏菌組氨酸缺陷型 TA97、TA98、TA100、TA102四株菌株和S-9均由中國CDC營養與食品安全所提供。

1.5 方法

1.5.1 外源毒素含量測定（有機氯農藥殘留和重金屬）

按2010年版《中國藥典》一部附錄ⅨQ和相關國家標準[3-4]的方法測定有機氯類農藥殘留量；按2010年版《中國藥典》一部附錄ⅨE和相關國家標準中的方法測定 Pb、As、Hg[5-7]的含量。

1.5.2 動物安全性評價

依據《保健食品檢驗與評價技術規范》（2003年版）[8]中保健食品安全性毒理學檢測方法進行動物實驗；

1.5.2.1 小鼠急性經口毒性試驗[9]

采用最大耐受劑量法，選小鼠20只，雌、雄，首次灌胃前禁食16 h，自由飲水。取受試樣品加蒸餾水配制成0.5 g/mL的溶液，按最大灌胃量20 mL/kg·bw，給小鼠1 d內間隔4 h經口灌胃3次，累積染毒劑量為30 g/kg·bw。灌胃后連續觀察14 d，記錄中毒表現及死亡情況，求得最大耐受劑量。

1.5.2.2 致突變試驗[10]

1）細菌回復突變試驗（Ames試驗）

采用標準平板摻入法，采用經鑒定合格的鼠傷寒沙門氏菌突變型菌株 TA97、TA98、TA100、TA102，活化系統為多氯聯苯誘導的大鼠肝S-9。在無菌條件下，將受試樣品用無菌水稀釋成不同的劑量，隨后與瓊脂、試驗菌液、S-9混合液混合導入平皿中。平皿中最終劑量分別為 5 000、1 000、200、40、8 μg/皿，每個劑量組做3個平皿，同時設空白對照、溶劑對照和陽性對照（2-AF、敵克松、疊氮鈉、1，8-二羥蒽醌，劑量分別為10、50、1.5、50 μg。）。均包括加 S-9 和不加 S-9 兩種情況。平皿37℃培養48 h，計數每皿回變菌落數。如果受試物的回變菌落數超過自發回變菌落數的2倍以上，并有劑量一反應關系者定為陽性。整套試驗在相同試驗條件下重復一次。

2）小鼠骨髓細胞微核試驗

采用30給受試物法。選ICR小鼠50只，隨機分成5組，每組10只，雌雄各半。將受試物分為高、中、低 3 個劑量組，分別為 2.0、1.0、0.5 g/kg·bw，另設陰性對照（無菌水），陽性對照（環磷酰胺0.04 g/kg·bw）。受試樣品用無菌水配制濃度為1.0、0.5、0.25 g/mL，以20 mL/kg·bw灌胃，兩次間隔24 h，第二次給受試樣品后6 h處死小鼠，取胸骨常規制片、鏡檢，每鼠計數1 000個骨髓嗜多染紅細胞（PCE），記錄含微核細胞數、微核發生率，每片記數200個嗜多染紅細胞，觀察嗜多染紅細胞與成熟紅細胞的比值（PCE/RBC）。結果采用Poisson分布U檢驗進行統計學處理。

3）小鼠精子畸形試驗

選ICR小鼠25只，隨機分成5組，每組5只。將受試物分為高、中、低3個劑量組，分別為2.0 g/kg·bw、1.0 g/kg·bw、0.5 g/kg·bw，另設陰性對照（無菌水），陽性對照（環磷酰胺0.04 g/kg·bw）。受試樣品用無菌水配制濃度為 1.0、0.5、0.25 g/mL，以 20 mL/kg·bw 灌胃，每天1次，連續5 d。于首次給受試樣品后的第35天處死小鼠，取兩側附睪精子濾液按常規制片、鏡檢。每鼠計數1 000個結構完整的精子，計算精子畸形發生率（以百分率計），結果采用秩和檢驗進行統計處理。

1.5.2.3 大鼠30 d喂養試驗[11]

選擇SD健康大鼠80只，隨機分4組，每組20只，雌雄各半。受試樣品按人體推薦最大劑量的30、65、100 倍設 6.0、13.0、20.0 g/kg·bw 3 個劑量組，另設陰性對照（無菌水）。受試樣品用無菌水配制濃度分別為0.3、0.65、1.0 g/mL，以 20 mL/kg.bw 灌胃，連續 30 d。大鼠自由進食飲水，每周稱1次體重和2次食物攝入量，計算每周及總的食物利用率，每周觀察動物一般情況，有無中毒表現和死亡。實驗過程中觀察大鼠體重、食物利用率，血液學指標，臟器系數、病理學檢查。

2 結果與分析

2.1 霍山石斛原料中外源毒素的含量測定

根據中國藥典第一部（2010版）農藥殘留量和重金屬測定方法，檢測出霍山石斛原料中六六六、滴滴涕、鉛、砷、汞的含量見表1。

表1 霍山石斛中外源毒素的含量Table 1 Exogenous toxins content in Dendrobium huoshanense mg/kg

從表1可以看出霍山石斛中有機氯農藥殘留量（六六六、滴滴涕）和重金屬（鉛、砷、汞）均大大低于保健（功能）食品通用標準[12]、食品中農藥最大殘留限量[13]和藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準中的規定。因此上述研究結果表明安徽圣農生物科技股份有限公司提供霍山石斛原料外源性毒素含量完全符合國家相關標準，食用安全。

2.2 小鼠急性經口毒性試驗

以30 g/kg·bw劑量的霍山石斛給小鼠灌胃后未見明顯中毒癥狀，觀察14 d無死亡。觀察期末將受試動物處死進行解剖檢查，肝、脾、腎、胃、腸、心、肺等主要臟器，未見明顯異常改變。因此，霍山石斛的雌雄小鼠急性經口的最大耐受劑量（MTD）大于30 g/kg·bw（相當于人體推薦劑量的150倍），屬無毒級。

2.3 致突變試驗結果

2.3.1 Ames試驗

Ames試驗結果見表2，表3。

表2 霍山石斛Ames實驗回變菌落數（±SD）（第一次）Table 2 Dendrobium huoshanense Ames test about the colony count（first）（±SD）

表2 霍山石斛Ames實驗回變菌落數（±SD）（第一次）Table 2 Dendrobium huoshanense Ames test about the colony count（first）（±SD）

注：“*”表示超過陰性對照組菌落數2倍以上。

不加S-9 TA97 TA98 TA100 TA102 TA97 TA98 TA100 TA102霍山石斛 5000 123±16 35±3 175±9 274±29 121±16 34±7 172±18 284±25 1000 119±18 33±2 166±18 249±15 114±11 36±4 175±23 271±32 200 113±16 34±5 170±15 266±28 109±12 33±4 178±19 268±30 40 113±13 37±6 165±25 269±13 125±14 36±2 156±14 280±20 8 121±13 36±3 150±16 266±23 111±17 36±5 161±22 278±21 2-氨基芴 10 1 135±133* 3 573±230* 2 931±190*1,8-二羥基蒽醌 50 1 107±82*敵克松 50 2 020±134* 1 259±148* 1 094±132*疊氮鈉 1.5 2 156±232*自發回變（水） 0.1 mL 113±18 38±7 165±12 286±13 117±14 40±5 172±21 275±26組別 劑量/（μg/皿）回變突變數加S-9

表3 霍山石斛Ames實驗回變菌落數（±SD）（第二次）Table 3 Dendrobium huoshanense Ames test about the colony count（second）（±SD）

表3 霍山石斛Ames實驗回變菌落數（±SD）（第二次）Table 3 Dendrobium huoshanense Ames test about the colony count（second）（±SD）

注：“*”表示超過陰性對照組菌落數2倍以上。

不加S-9 TA97 TA98 TA100 TA102 TA97 TA98 TA100 TA102霍山石斛 5000 113±9 36±2 169±19 267±19 116±11 36±2 170±21 277±19 1000 123±11 36±4 161±29 257±26 113±24 33±2 164±18 279±30 200 118±22 35±4 162±18 262±19 123±19 37±2 169±23 259±11 40 100±8 34±6 167±20 261±12 120±17 32±4 170±16 271±26 8 118±10 36±4 174±27 281±17 130±8 33±3 179±20 279±16 2-氨基芴 10 1 143±142* 3 564±251* 2 686±228*1，8-二羥基蒽醌 50 1 114±131*敵克松 50 2 042±127* 1 196±101* 1 057±139*疊氮鈉 1.5 2 014±108*自發回變（水） 0.1 mL 120±12 35±3 160±32 278±25 122±15 34±2 165±13 264±23組別 劑量/（μg/皿）回變突變數加S-9

試驗結果表明霍山石斛各劑量組回變菌落數均未超過陰性對照組回變菌落數的2倍，亦無劑量-反應關系。即霍山石斛對 TA97、TA98、TA100、TA102 四株試驗菌株，在加與不加S-9時，均未見有致基因突變作用。

2.3.2 小鼠骨髓細胞微核試驗

小鼠骨髓細胞微核試驗結果表明，霍山石斛各劑量組微核率與陰性對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），而陽性對照組（環磷酞胺）與陰性對照組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。同時未見霍山石斛對小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核形成及PCE/RBC比值產生影響。上述結果表明霍山石斛對小鼠骨髓細胞無損傷作用。結果見表4。

表4 霍山石斛對小鼠骨髓細胞微核發生率和PCE/RBC比值的影響Table 4 Influence of Dendrobium huoshanense incidence and PCE/RBC ratio on the micronucleus of bone marrow cells in mice

2.3.3 小鼠精子畸形試驗

霍山石斛對小鼠精子畸形的影響結果見表5和表6。

表5 霍山石斛對小鼠精子畸形率的影響Table 5 Influence of Dendrobium huoshanense affect sperm deformity rate in mice

從表5和表6可見，各劑量組精子畸形率與陰性對照組比較，無顯著性差異（P＞0.05），而陽性對照組小鼠精子畸形率與陰性對照組比較有顯著提高（P＜0.01）。因此試驗結果表明霍山石斛對小鼠精子畸形率未產生影響。

2.4 大鼠30 d喂養試驗

用霍山石斛摻入飼料喂養大鼠30 d內，各組小鼠生長發育良好，無異常行為和中毒癥狀，無死亡。并通過以下指標檢測來判斷霍山石斛對大鼠身體狀況的影響。

2.4.1 霍山石斛對大鼠體重及食物利用率的影響

記錄大鼠30d喂養期間內不同階段的體重、增重及總增重結果見表7和表8。各劑量組雌雄鼠各時點的每周及總進食量、每周及總食物利用率見表9和表10。

表6 霍山石斛對小鼠精子畸形類型及比例的影響Table 6 Influence of Dendrobium huoshanense effects on mice sperm malformation type and proportion

表7 霍山石斛對大鼠體重的影響（±SD）Table 7 Influence of Dendrobium huoshanense effect on the body weight of rats（±SD）

表7 霍山石斛對大鼠體重的影響（±SD）Table 7 Influence of Dendrobium huoshanense effect on the body weight of rats（±SD）

性別劑量/（g/kg·bw）動物數體重/gP初重 第7 d 第14 d 第21 d 第30 d雄0 10 79±3 145±7 217±9 290±20 369±14 6.0 10 79±3 145±7 221±11 297±20 383±22 0.244 13.0 10 79±3 143±5 217±12 292±23 372±21 0.950 20.0 10 79±3 137±11 211±13 288±19 369±18 1.000雌0 10 76±3 130±4 180±13 215±18 241±21 6.0 10 75±3 131±7 178±15 213±20 237±20 0.933 13.0 10 76±3 133±9 182±12 219±18 246±14 0.803 20.0 10 76±3 129±6 173±8 213±12 237±14 0.923

表8 霍山石斛各劑量組大鼠的增重（±SD）Table 8 Dendrobium huoshanense each dose group of rats weight（±SD）

表8 霍山石斛各劑量組大鼠的增重（±SD）Table 8 Dendrobium huoshanense each dose group of rats weight（±SD）

性別劑量/（g/kg·bw）動物數增重/g總增重第1天～第7天 第8天～第14天 第15天～第21天 第22天～第30天雄0 10 66±5 72±3 73±15 78±8 290±13 6.0 10 66±5 76±6 76±10 86±8 304±20 13.0 10 65±4 73±7 76±13 80±5 294±20 20.0 10 58±11 75±11 77±10 81±6 290±16雌0 10 54±5 51±12 35±10 28±8 164±23 6.0 10 56±7 47±11 35±10 24±9 161±18 13.0 10 57±9 49±10 37±12 27±9 171±14 20.0 10 53±5 44±5 40±10 24±7 161±14

表9 霍山石斛各劑量組大鼠的攝食量（±SD）Table 9 Dendrobium huoshanense each dose group of rats Ingestion（±SD）

表9 霍山石斛各劑量組大鼠的攝食量（±SD）Table 9 Dendrobium huoshanense each dose group of rats Ingestion（±SD）

性別劑量/（g/kg·bw）動物數第1天～第7天第8天～第14天第15天～第21天第22天～第30天雄0攝食量/g 總攝食量10 124±4 172±7 251±7 311±7 858±22 6.0 10 124±6 173±10 261±14 322±14 880±44 13.0 10 121±5 172±6 257±9 307±10 857±24 20.0 10 115±9 166±8 247±9 307±9 834±29雌0 10 110±5 151±11 183±14 243±14 686±39 6.0 10 111±6 145±12 177±11 237±11 670±36 13.0 10 111±6 149±8 192±8 252±8 704±26 20.0 10 108±5 142±5 176±8 235±7 661±18

表10 霍山石斛對大鼠食物利用率的影響（±SD）Table 10 Influence of Dendrobium huoshanense on rat food utilization rate（±SD）

表10 霍山石斛對大鼠食物利用率的影響（±SD）Table 10 Influence of Dendrobium huoshanense on rat food utilization rate（±SD）

性別劑量/（g/kg·bw）動物數食物利用率/%P第1天～第7天 第8天～第14天 第15天～第21天 第22天～第30天 總利用率雄0 10 53.4±3.3 42.0±1.6 29.2±5.8 33.8±1.3 33.8±1.3 6.0 10 53.6±3.9 43.7±2.2 29.0±3.1 34.5±1.4 34.5±1.4 0.524 13.0 10 53.2±2.3 42.6±4.2 29.4±4.3 34.2±1.7 34.2±1.7 0.823 20.0 10 50.0±7.7 44.9±6.0 31.0±3.8 34.7±1.4 34.7±1.4 0.329雌0 10 48.8±2.8 33.5±5.7 19.1±5.0 23.9±2.3 23.9±2.3 6.0 10 50.2±5.6 32.1±6.8 19.7±5.1 24.1±2.1 24.1±2.1 0.998 13.0 10 51.4±6.9 33.1±7.1 19.5±6.1 24.2±1.9 24.2±1.9 0.979 20.0 10 49.4±4.8 31.0±3.6 22.9±5.6 24.4±2.4 24.4±2.4 0.935

表7和表8的結果顯示，各劑量組的大鼠在各個階段的體重與陰性對照相比均無明顯的差異，無統計學意義（P＞0.05）。

表9和表10顯示，各劑量組動物食物利用率與對照組相比無顯著性差異（P＞0.05）。

2.4.2 霍山石斛對大鼠血液學指標的影響

經口給予大鼠不同劑量的霍山石斛30 d后測定各劑量組大鼠血液紅細胞計數、血紅蛋白水平、白細胞計數及其分類等指標，結果見表11。

由表11可見，霍山石斛的高、中、低劑量組各血液學指標與陰性對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.4.3 霍山石斛對大鼠血液生化指標的影響

經口給予大鼠不同劑量的霍山石斛30天后測定各劑量組大鼠血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總蛋白、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐及血糖的水平。結果顯示，霍山石斛的高、中、低劑量組各血液生化指標與陰性對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表12。

2.4.4 霍山石斛對大鼠臟器重量及臟體比的影響

大鼠30天喂養試驗結果表明，以6.0、13.0、20.0 g/kg·bw劑量霍山石斛給大鼠灌胃30 d，各劑量組雌雄大鼠的肝臟、腎臟、脾臟、睪丸、卵巢的重量及臟體比與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），結果見表13。

表11 霍山石斛對大鼠血液學指標的影響（±SD）Table 11 Influence of Dendrobium huoshanense effect on rat hematology indexes（±SD）

表11 霍山石斛對大鼠血液學指標的影響（±SD）Table 11 Influence of Dendrobium huoshanense effect on rat hematology indexes（±SD）

性別劑量/（g/kg·bw）動物數白細胞計數（×109/L）嗜堿性細胞/%雄0 10 6.9±1.9 7.2±0.3 151±4 77.4±4.3 15.6±3.1 6.1±1.7 0.6±0.4 0.2±0.1紅細胞計數（×1012/L）血紅蛋白/（g/L）淋巴細胞/%中性細胞/%單核細胞/%嗜酸性細胞/%6.0 10 8.7±1.6 7.1±0.3 149±4 80.5±3.0 13.2±2.9 5.7±2.1 0.4±0.2 0.2±0.1 13.0 10 8.3±1.3 7.1±0.3 148±5 79.3±6.1 14.9±5.0 5.9±2.5 0.7±0.5 0.3±0.2 20.0 10 6.7±0.9 7.4±0.3 152±5 76.8±3.5 15.6±3.3 6.7±2.2 0.7±0.6 0.3±0.2雌0 10 7.6±1.6 7.4±0.3 153±6 83.9±3.8 10.8±2.8 4.6±1.5 0.6±0.7 0.2±0.1 6.0 10 7.5±2.7 7.2±0.2 150±3 82.4±4.0 13.0±4.4 3.9±1.2 0.6±0.7 0.1±0.1 13.0 10 6.3±0.8 7.3±0.3 151±6 83.5±4.1 10.9±4.3 4.8±1.8 0.6±0.6 0.2±0.1 20.0 10 7.5±0.8 7.2±0.3 148±7 83.2±3.7 11.0±3.0 5.1±1.2 0.5±0.6 0.2±0.1

表12 霍山石斛對大鼠血液生化指標的影響（±SD）Table 12 Influence of Dendrobium huoshanense on rat blood biochemical indicators（±SD）

表12 霍山石斛對大鼠血液生化指標的影響（±SD）Table 12 Influence of Dendrobium huoshanense on rat blood biochemical indicators（±SD）

性別 劑量/血糖/（mmol/L）雄0 10 25±6 133±21 52.3±1.6 29.7±0.8 4.94±0.78 49±4 1.69±0.30 0.69±0.29 7.49±1.21 6.0 10 29±7 130±32 53.6±1.7 30.2±0.9 4.48±0.57 50±9 1.61±0.54 0.98±0.32 7.32±1.16 13.0 10 31±22 140 47 53.1±1.9 30.2±0.9 4.98±0.77 52±6 1.57±0.33 0.68±0.27 7.65±1.30 20.0 10 24±4 128 14 52.2±1.6 29.2±0.9 5.38±0.39 50±5 1.62±0.22 0.68±0.38 7.71±0.68雌0 10 24±7 107±21 58.5±1.8 33.2±1.5 6.66±1.27 58±9 1.99±0.30 0.50±0.27 7.11±0.95 6.0 10 23±4 102±9 59.3±2.2 33.4±1.2 6.93±1.70 56±7 2.07±0.36 0.39±0.11 7.31±0.79 13.0 10 20±3 101±17 59.1±2.3 34.1±1.4 6.26±0.82 57±6 2.11±0.28 0.55±0.23 7.16±0.94 20.0 10 20±3 100±13 59.6±3.4 34.2±2.2 7.13±1.21 61±7 1.95±0.24 0.46±0.21 7.41±1.27（g/kg·bw） 動物數 谷丙轉氨酶/（U/L）谷草轉氨酶/（U/L）總蛋白/（g/L）白蛋白/（g/L）尿素氮/（mmol/L）肌酐/（μmol/L）總膽固醇/（mmol/L）甘油三酯/（mmol/L）

表13 霍山石斛對大鼠臟器重量及臟體比的影響Table 13 Influence of Dendrobium huoshanense on rat than the organ weight and dirty rat body

2.4.5 大體解剖及組織學檢查結果

30 d喂養實驗結束后，檢查對照組和各劑量組共80只大鼠，雌、雄各半。剖檢后肉眼觀察，心、肺、肝、脾、腎、胃、腸、翠丸（卵巢）等主要臟器的色澤、大小、形態結構等均未見明顯異常。

3 討論

霍山石斛作為藥食同源藥材在最早的藥學專著《神農本草經》中就有記載，在當地民間更被當做是救命良藥，有很長的食用歷史；且現代研究表明，霍山石斛具有增強免疫力、清咽、明目、保肝、抗癌等多種功效，具目前研究最熱門的保健食品新原料之一。本文從外源性毒素和動物毒理兩方面評價霍山石斛的安全性。為霍山石斛的進一步開發提供安全性依據。

通過測定霍山石斛有機氯農藥殘留和重金屬含量，確定原料的外源性毒素符合國家相關標準；依據《保健食品檢驗與評價技術規范》（2003年版）中保健食品安全性毒理學檢測方法對霍山石斛進行動物安全性評價結果顯示：

1）霍山石斛的小鼠急性經口MTD大于30g/kg·bw，屬無毒級。

2）霍山石斛的Ames試驗結果為陰性。

3）霍山石斛小鼠骨髓細胞微核試驗結果為陰性。

4）霍山石斛小鼠精子畸形試驗結果為陰性。

5）霍山石斛30 d喂養試驗結果顯示受試動物一般情況良好，各項指標檢查均正常，從而說明霍山石斛最大為觀察到有害作用劑量（NOAEL）為20.0 g/kg·bw。

上述結果表明，霍山石斛在本研究劑量范圍內作為食品和保健食品原料是安全可靠的，非常廣闊的市場前景。

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