乳腺癌紫杉醇耐藥患者應(yīng)用卡培他濱與多西他賽聯(lián)合中醫(yī)治療的療效及安全性

揣淑杰 孫興華 周東光 于 淼

(河北省秦皇島市婦幼保健院乳腺科，河北 秦皇島 066000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，近年來我國乳腺癌發(fā)病率逐年上升，已成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。化療在乳腺癌的治療中不可或缺，但其不良反應(yīng)影響了其順利進(jìn)行。近年來對于乳腺癌紫杉醇耐藥患者應(yīng)用卡培他濱與多西他賽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療明顯減輕其不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入的所有患者均經(jīng)過醫(yī)師臨床檢查及病理組織學(xué)活檢確診的乳腺癌;②預(yù)計生存期＞3個月;③卡氏生活質(zhì)量評分(KPS)＞70分;④近1年使用過紫杉醇治療無效或者失敗［2］;⑤愿意參與本研究并對治療藥物耐受，方便隨訪觀察。所有參與試驗的患者均嚴(yán)格簽署知情同意書［3］。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重肝腎功能障礙的患者，使用過除紫杉醇以外的藥物進(jìn)行抗癌治療的患者，不方便隨訪或過早失訪的患者，對本研究治療藥物嚴(yán)重不耐受的患者。

1.2 一般資料 全部78例均為2009－01—2011－01河北省秦皇島市婦幼保健院乳腺科乳腺癌耐紫杉醇住院女性患者，隨機分為2組。對照組33例，年齡27～73歲，平均(46.7±18.4)歲;絕經(jīng)前期18例，絕經(jīng)后期15例;發(fā)生肺轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移13例，骨轉(zhuǎn)移4例，腦轉(zhuǎn)移3例，其他2例。治療組45例，年齡25～75歲，平均(47.7±19.3)歲;絕經(jīng)前期25例，絕經(jīng)后期20例;發(fā)生肺轉(zhuǎn)移14例，肝轉(zhuǎn)移18例，骨轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移5例，其他3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 主要采用以卡培他濱與多西他賽為主的西醫(yī)常規(guī)方案進(jìn)行治療。多西他賽(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093698)75 mg/m2，每日1次靜脈滴注。卡培他濱(哈爾濱譽衡藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063675)1 200 mg/m2，每日2次口服。化療過程中給予患者對癥治療，對于骨髓抑制明顯的患者采用粒細(xì)胞集落刺激因子治療;只有骨髓轉(zhuǎn)移的患者采用雙膦酸鹽治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生血湯加減治療。藥物組成:黨參20 g，白術(shù)15 g，香附6 g，茯苓20 g，白芍藥 15 g，甘草 6 g，山藥 15 g，炙黃芪 20 g，當(dāng)歸15 g，竹茹 10 g，清半夏6 g，熟地黃20 g，黃精30 g，牡丹皮15 g，牡蠣 9 g。日 1劑，水煎取汁 300 mL，分早、晚 2次服。

1.3.3 療程 2組均3周為1個療程，4個療程后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組4次化療后的近期療效，2年生存率及2組各種不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)主要觀察2組中出現(xiàn)腹瀉、乏力、脫發(fā)、麻痹感、黏膜炎、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能損害、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及其他癥狀。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 近期療效評價 按世界衛(wèi)生組織(WHO)(1981)制訂的實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，完全緩解(CR):腫瘤完全消失維持4周及以上，且無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤消退＞50%，并維持4周及以上，且無新病灶出現(xiàn);穩(wěn)定(SD):腫瘤增大25%以下或消退＜50%，且無新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(PD):患者腫瘤增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶［5］。緩解(RR)=CR+PR，臨床受益(CBR)=RR+SD。

1.5.2 遠(yuǎn)期療效評價 主要通過隨訪觀察(電話、上門隨訪)收集2組的生存率資料。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗、非參數(shù)檢驗，2組中位生存期比較采用K－M法。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

由表1可見，2組近期療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明2組的近期療效并無差別。

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

由表2可見，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 2組2年生存期比較 對2組進(jìn)行為期24個月的隨訪觀察，結(jié)果2組均有1例患者失訪，對照組中位生存期為12個月，治療組中位生存期為14個月，2組中位生存期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

乳腺癌是乳腺上皮組織發(fā)生的惡性腫瘤，超過99%的乳腺癌患者為女性。通常情況下，乳腺癌沒有明顯的臨床表現(xiàn)，不容易引起患者的重視，往往在乳腺癌篩查或體檢的時候才會發(fā)現(xiàn)。近20年fisher對乳腺癌的生物學(xué)行為作了大量研究，認(rèn)為乳腺癌的發(fā)病從一開始即是一個全身性的疾病，而不是局部病變，故治療乳腺癌應(yīng)強調(diào)術(shù)后綜合輔助治療［2］。化療作為乳腺癌的綜合治療手段之一，其作用不容忽視。紫杉醇是一種抑制微血管解聚藥物，臨床研究發(fā)現(xiàn)其對于乳腺癌有較好的治療效果。但隨著紫杉醇的廣泛運用，部分患者出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象。有研究表明，多西他賽治療紫杉醇耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效［3］，與紫杉醇相比，多西他賽以獨特的微管聚合方式與微管結(jié)合位點更加緊密地結(jié)合，在靶細(xì)胞內(nèi)停留時間更長，濃聚程度更高，可以更好地上調(diào)胸腺嘧啶磷酸化，使得體內(nèi)外潛在的抗腫瘤活性更強，從而更有效地誘導(dǎo)Bcl－2蛋白磷酸化以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。卡培他濱是一種新型的選擇性腫瘤內(nèi)活化的氟尿嘧啶前體藥物，通過3個酶促反應(yīng)迅速轉(zhuǎn)化為5－氟尿嘧啶(5－FU)，由于最后一步酶促反應(yīng)需要的胸苷磷酸化酶(TP)在腫瘤組織中的含量明顯高于正常組織，使卡培他濱在腫瘤組織中優(yōu)先轉(zhuǎn)變?yōu)?－FU，降低了5－FU的全身毒性，這就決定了卡培他濱對腫瘤的高選擇性［4］，兩藥聯(lián)合可提高療效。

化療是一種直接殺死腫瘤細(xì)胞的治療手段，但同時化療藥物不可避免地?fù)p害機體的健康細(xì)胞，抑制免疫功能［5］。常常出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)如腹瀉、乏力、脫發(fā)、麻痹感、黏膜炎、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能損害及肌肉關(guān)節(jié)疼痛等，使患者懼怕化療，影響療效。而中藥對化療有減毒增效作用，減輕患者的毒副反應(yīng)。

乳腺癌屬中醫(yī)學(xué)乳巖范疇，認(rèn)為乳腺癌的病因病機主要有正氣不足，氣血兩虛，憂思郁怒，七情內(nèi)傷，邪毒蘊結(jié)，瘀血凝滯，沖任不調(diào)而致肝腎不足，無以充養(yǎng)，痰濁凝滯，瘀阻經(jīng)絡(luò)而致乳腺癌。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，化療常常會造成患者機體氣血耗傷及臟腑功能失調(diào)。生血湯方中當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、茯苓、熟地黃益氣健脾，扶助氣血，顧護(hù)后天;牡丹皮、牡蠣、香附、白芍藥疏肝解氣;竹茹、清半夏止嘔降逆;甘草補氣;黃精補脾益氣。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)血、健脾補腎、化瘀散結(jié)、扶正祛邪的功效。不僅能減輕腹瀉、乏力、脫發(fā)、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能損害、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等化療不良反應(yīng)，還能改善機體免疫狀態(tài)，增強化療療效。

本研究通過對78例乳腺癌紫杉醇耐藥患者分別采用以卡培他濱與多西他賽為主的西醫(yī)常規(guī)方案進(jìn)行治療以及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)療法進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，2組近期療效分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，對2組患者的不良反應(yīng)腹瀉、乏力、脫發(fā)、麻痹感、黏膜炎、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能損害、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及其他癥狀進(jìn)行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，對照組在以上不良反應(yīng)的發(fā)生率上均高于治療組(P＜0.05)，另外，對2組進(jìn)行為期24個月的隨訪觀察，結(jié)果2組均有1例患者失訪，對照組的中位生存期為12個月，治療組的中位生存期為14個月，但是2組中位生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，表明2種方法治療乳腺癌紫杉醇耐藥患者對患者近期療效和生存期均較好，但卡培他濱與多西他賽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療可以有效減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，對乳腺癌紫杉醇耐藥患者在使用卡培他濱與多西他賽治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)治療雖然不能夠顯著的改善患者的近期療效和生存期，但是可以顯著的減輕患者化療期間的一系列不良反應(yīng)，對緩解患者的病情，提高患者的生活質(zhì)量具有重要意義，值得參考。

［1］ 金賢英，全貞玉，韓春姬.1999－2008年惡性腫瘤住院患者的疾病構(gòu)成分析［J］.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2011，28(1):107－108.

［2］ 鄭樹森.外科學(xué)［M］.2版.北京:高等教育出版社，2012:437.

［3］ 馬焱，孟祥穎，吳世凱，等.多西他賽解救治療紫杉醇耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究［J］.癌癥進(jìn)展，2012，10(3):251－256.

［4］ 逢曉云，施安國.卡倍他濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究進(jìn)展［J］.中南藥學(xué)，2004，2(2):111－113.

［5］ 沈鎮(zhèn)宙，邵志敏.現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)進(jìn)展［M］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002:157.