判斷社區獲得性肺炎嚴重程度和預后的血清學檢測指標概述

楊 華，祝筱姬

社區獲得性肺炎（community－acquired pneumonia，CAP）是指在醫院外罹患的感染性肺實質（含肺泡壁，即廣義上的肺間質）炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內發病的肺炎［1］。目前通常采用肺炎嚴重指數（PSI）和CURB－65評分（意識、尿毒癥、呼吸頻率、血壓，和年齡≥65歲）來評定CAP的嚴重程度［2］。除此之外，多種血清學指標在CAP的治療轉歸過程中有顯著的變化，可用于病情嚴重程度及預后的判斷。本文就近年來用于CAP檢測的相關指標作一綜述。

1 D－二聚體

D－二聚體是纖溶酶水解交聯纖維蛋白降解后形成的特異性降解產物，是反映凝血及纖溶活化的特異性分子標志物。隨著人們對炎癥研究的不斷深入，目前認為凝血／纖溶系統功能障礙在炎癥發生、發展過程中具有重要作用。感染會激活機體內的凝血系統，二者產生相關作用［3，4］。Chalmers等［5］發現CAP患者D－二聚體增高與PSI評分有明顯相關性，入院接受治療可減少D－二聚體低水平CAP患者 （＜0．5 mg／L）的早期病死率。國內研究表明，普通CAP組患者的24 h及72 h血漿D－二聚體水平明顯低于重癥CAP患者，且入院72 h 時 D－二聚體明顯高于 24 h 時 D－二聚體［6］，提示 D－二聚體水平可較直接地反映疾病的嚴重程度，動態監測D－二聚體水平可用于評估預后。

2 蛋白質及酶類

2．1 C－反應蛋白（CRP）和前蛋白（PA） CRP 是一種由肝細胞合成的急性期炎癥反應蛋白，對多種刺激因素包括感染、組織損傷、壞死都能迅速發生反應。當組織發生炎癥時，巨噬細胞釋放白介素刺激肝臟合成，6～9 h即可升高，其濃度可達正常人的200倍。炎癥控制后可迅速降至正常。CRP與病情嚴重程度呈正相關。PA是肝臟合成的負性急性時相蛋白。急性炎癥反應時各種炎癥介質會對肝血竇內皮細胞造成損傷，使PA下降。膿毒血癥患者循環容量不足，營養攝入減少，組織器官缺血缺氧，肝臟組織纖維化，肝臟供能下降且耗能增加，出現肝功能損害，PA合成下降。有作者觀察到CAP患者CRP持續高水平與PA持續低水平是預后不良的表現，認為動態觀察CRP和PA水平對預測CAP患者的預后有重 要意義［7］。

2．2 瘦素（LEP） LEP是由脂肪細胞分泌的蛋白質，主要參與調節脂肪代謝。急性感染、膿毒血癥時促炎性細胞因子刺激、皮質醇水平應激升高、肺順應性降低、組織缺氧均可促進瘦素分泌增加。張勇［8］研究發現，CAP患者死亡組LEP水平顯著高于生存組，LEP與臨床肺部感染評分（CPIS）具有相關性，與CAP的預后具有顯著相關性，血清LEP水平對病情的嚴重性預測有一定價值。

2．3 基質金屬蛋白酶（MMPs） MMPs是細胞外基質降解過程中重要的蛋白水解酶?；|金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs） 為 MMPs的天然抑制劑。MMP－2和 MMP－9均屬MMPs家族，可致內皮細胞損傷，參與白細胞移行聚集和中性粒細胞性炎癥，破壞基底膜引起肺損傷。MMPs與TIMPs參與了支氣管和肺的炎癥性損傷和修復過程［9］。研究發現，CAP患者血清和肺泡灌洗液MMP－2和MMP－9水平較對照組顯著升高，且重癥CAP組高于普通CAP組，而三組患者TIMP－1 無顯著性差異［10］。因此血清 MMP－2、MMP－9 可作為CAP診斷和判斷病情的血清學指標。

2．4 降鈣素原（PCT） 降鈣素的前體即PCT，是由甲狀腺C細胞分泌產生的糖蛋白，正常人血清中含量很低，細菌感染、膿毒血癥時在內毒素和炎癥介質的作用下，血清PCT水平明顯增加，且不受機體免疫抑制狀態、藥物和體內激素水平的影響。嚴重細菌感染患者即使處于嚴重免疫抑制狀態，血漿中PCT水平也可顯著增加，并與感染的嚴重程度成正比，所以PCT除用作細菌感染的診斷標志物外，還可以評估病情和預后。有研究顯示，老年CAP患者PCT顯著升高，且重癥CAP患者PCT大于非重癥CAP，病死組的PCT和PSI評分均大于生存組，PCT水平與PSI評分呈正相關［11］。

3 細胞因子

3．1 補體受體 1（CR1）和補體受體 3（CR3） CR1是一種細胞表面糖蛋白，廣泛表達于紅細胞、粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、濾泡樹突狀細胞等，參與多種自身免疫性疾病及感染性疾病的發病機制。CR3為異源二聚體糖蛋白，在機體的免疫防御與炎性疾病中起重要作用。李麗等［12］通過研究發現CR1、CR3在不同致病菌所致的CAP患者體內有不同水平的表達，與CAP病情嚴重程度有一定的相關性，可作為療效判斷的參考指標。

3．2 血清可溶性髓樣細胞觸發受體－1（sTREM－1） 髓樣細胞觸發受體－1（TREM－1）是表達于髓樣細胞表面的免疫球蛋白超家族活化受體，能促進促炎介質的產生，抑制抗炎介質的表達，激活和放大炎癥級聯反應。sTREM－1是TREM－1亞型，專一表達于中性粒細胞、單核／巨噬細胞表面的炎性因子，感染過程中sTREM－1可以釋放入血且與感染嚴重程度密切相關，是近年來感染性疾病研究的熱點［13］。唐朝霞等［14］通過動態觀察發現重癥肺炎患者sTREM－1水平上調，病死組保持高水平甚至上升趨勢，生存組呈下降趨勢，提示血漿sTREM－1是一種促炎介質。重癥肺炎存在全身促炎與抗炎介質過度釋放及炎癥反應失衡，sTREM－1參與重癥肺炎的炎癥反應過程，其水平變化能反映患者預后。

3．3 白介素－6（IL－6） 白介素屬于細胞因子超家族成員系列，種類很多，作為細胞間信號傳遞分子，主要調節免疫應答，參與免疫細胞分化發育，介導炎癥反應，刺激造血功能并參與組織修復等。肺炎能引發機體強大的免疫反應，侵入肺泡的細菌能激活巨噬細胞、中性粒細胞等，通過刺激機體的免疫反應產生大量的炎癥介質。炎性因子介導的炎癥反應在重癥肺炎的轉歸中起著重要作用，促炎因子 （如IL－6、IL－8等）和抑炎因子的失衡可以使病情加重。隨肺部感染加重，IL－6表達增強，恢復期血清水平明顯下降［15］，有助于反映炎癥程度，判斷療效與預后。

3．4 可 溶 性 選 擇 素 其 中 ，E、P選 擇 素 （E selectin，P selectin）屬細胞黏附分子中選擇素家族，參與介導白細胞與內皮細胞的起始黏附。當病原體引起肺部炎癥時，導致組織損傷，白細胞沿損傷部位的血管壁滾動并黏附到炎癥損傷的血管內皮細胞上，啟動炎癥反應，這種滾動是由選擇素家族介導的?？扇苄訮選擇素（sPs）在炎癥的早期由血管內皮細胞分泌，可抑制髓過氧化酶的活化，為反映肺損傷的敏感指標［16］。E選擇素是選擇素家族中唯一僅表達于內皮細胞的成員，當機體受到炎癥因子刺激時，其表達大大增加并從細胞膜上脫落入血，成為可溶性E選擇素。研究發現，肺炎患者sPs和sE選擇素水平升高，且與肺部炎癥嚴重程度成正比，病情好轉其血清學水平隨之下降，可以很好地反映肺損傷程度以及判斷療效［15，17］。

4 肽 類

4．1 血管加壓素 （vasopressin，AVP） 主要指由視上核神經元分泌的一種肽類激素，通過作用于血管平滑肌上的Vla受體產生器官特異性的血管反應，舒張大腦、肺血管和冠狀動脈，顯著收縮骨骼肌和皮膚血管。腎上腺髓質素 （adrenomedullin，ADM）具有調節免疫、代謝和血管活性的作用，有助于保持器官的血液供應，還具有抗菌活性。膿毒癥患者體內AVP和ADM水平明顯升高，反映機體反饋調節機制和免疫調節過程AVP和ADM生成后迅速從循環中清除，而其前體血管加壓素原（pro－AVP）、腎上腺髓質素原（pro－ADM）具有更長的半衰期，在血漿中不會與血小板廣泛結合，易于測定。胡銘等［18］的研究結果顯示，pro－AVP和pro－ADM隨患者CAP嚴重程度分級提高而提高，可作為評估CAP嚴重程度及預測預后的新型生物標志物。

4．2 腦鈉肽 血漿腦鈉肽作為臨床診斷急性心衰的標志物已為大家所熟悉。近年來發現腦鈉肽在肺部感染、膿毒癥、休克以及急性呼吸窘迫綜合征時均可升高。研究發現，重癥肺炎機械通氣組患者與一般治療組比較，APACHEⅡ評分、腦鈉肽水平顯著升高［19］。重癥肺炎早期由于肺通氣／血流發生障礙，可能通過一系列血管活性物質作用于循環，致肺循環阻力增高，心臟負荷增加，腦鈉肽釋放增多，并且肺循環障礙出現越早，越提示預后不良。由此認為腦鈉肽水平是評估患者需行機械通氣治療以及預測病死率的易操作且安全可靠的指標。

4．3 和肽素 和肽素是精氨酸加壓素原羧基末端的一部分，精氨酸加壓素是反映下丘腦－垂體－腎上腺軸激活水平的敏感指標，反映危重病嚴重程度及預后［20］。但是，精氨酸加壓素極不穩定，半衰期短，易被清除，測量方法煩瑣。和肽素在血中長期保持穩定，除經腎臟排泄外，在體內幾乎不降解，測定方法簡便，可作為精氨酸加壓素水平的替代物。有研究表明CAP患者血清和肽素處于高水平，并發ARDS患者血清和肽素水平明顯升高［21］。多因素分析顯示血清和肽素水平是CAP并發ARDS的獨立危險因素。ROC曲線分析顯示血清和肽素水平對CAP并發ARDS有顯著診斷價值，有較高的靈敏度和特異度。

5 其 他

5．1 血清磷 磷是 ATP酶和紅細胞2，3－二磷酸甘油酸的組成成分，涉及能量儲存轉運和氧的運輸。低磷血癥時，巨噬細胞和粒細胞吞噬能力和趨化能力降低；ATP生成減少，呼吸肌疲勞，跨膈壓降低，肺表面活性物質生成減少，肺泡陷閉，進一步加重呼吸衰竭；2，3－二磷酸甘油酸在紅細胞中的含量下降，致氧離曲線左移，造成組織缺氧。因此，嚴重低磷血癥患者病死率高。朱海英等［22］觀察了老年CAP患者的早期血磷水平，發現在一定程度上反映了患者病情嚴重程度、應激狀態及臟器功能狀況，若及時糾正低磷血癥有助于改善預后。

5．2 乳酸 乳酸是葡萄糖無氧代謝的終產物，血漿乳酸濃度是反映外周組織灌注情況和細胞內氧供的敏感標志物，它的動態變化能初步評估患者的預后［23］。重癥CAP均存在不同程度的組織灌注障礙和氧合障礙，在常規血流動力學監測指標改變前往往血乳酸水平已升高，早期乳酸清除率可以準確及時地反映機體組織細胞的灌注和氧代謝情況，在早期預后評估中優于PSI評分方法。王長遠等［24］研究發現老年CAP患者入院6 h乳酸清除率≤10%的患者病死率明顯大于乳酸清除率＞10%的患者，6 h清除率≤10%時提示患者預后較差。但因組織乳酸入血具有延遲性以及血乳酸水平受肝腎功能的影響，在判斷預后時不宜作為獨立因素。

綜上所述，CAP是呼吸內科常見病，重癥肺炎進展快，極易導致膿毒癥、多器官功能障礙綜合征，病死率高。PSI和CURB－65評分評價CAP的嚴重程度及預測病死率固然精確，但操作煩瑣。血清學檢測簡便易行，可早期發現反映病情及預后的危險因素，準確評估病情嚴重程度，以便積極尋求早期干預措施，改善重癥肺炎患者的預后。

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