舒肝顆粒組方抗抑郁機制研究進展

侯玉濤， 林亞明

（1．云南中醫學院2012級碩士研究生，云南 昆明650051；2．云南省中醫醫院腦病科，云南 昆明650021）

舒肝顆粒組方抗抑郁機制研究進展

侯玉濤1， 林亞明2

（1．云南中醫學院2012級碩士研究生，云南 昆明650051；2．云南省中醫醫院腦病科，云南 昆明650021）

舒肝顆粒主要由當歸、白芍、白術、醋香附、柴胡、茯苓、薄荷、梔子、牡丹皮、甘草組成，來自經方丹梔逍遙散。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，集疏、養、柔于一方，有調肝治郁之效［1］，并衍化出了許多有效良方，代表性者如丹梔逍遙散，柴胡疏肝散等，形成了逍遙散類方［2］。現代臨床應用及實驗研究均表明逍遙散類方有確切的預防和治療抑郁癥的作用［3］。在減少西藥的毒副作用，降低復發率等方面已獲得肯定。舒肝顆粒(昆明中藥廠有限公司生產)是在丹梔逍遙散的基礎上加香附而成，林亞明教授在臨床用其治療郁病（輕中度抑郁發作）也取得較滿意效果。現將組方中藥物的抗抑郁機制研究概述如下。

1 柴 胡

柴胡是傘形科植物柴胡和狹葉柴胡的干燥根，味苦、辛，微寒，具有解表降溫、疏肝解郁、升陽舉陷的功效［4］。《神農本草經》記載：“柴胡主寒熱，寒熱者少陽外感之邪也。又謂其主心腹腸胃中結氣，飲食積聚，誠以五行之理，木能疏土，為柴胡善達少陽之木氣，則少陽之氣自能疏通胃土之郁，而其結氣飲食積聚自消化也。”這既是柴胡基本功效的闡述，也是應用柴胡疏肝解郁的理論依據。

有實驗證實，柴胡皂苷A可使抑郁型大鼠腦中的高香草酸、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）及五羥色胺（5-HT）的水平升高［5］。柴胡皂苷可有效抑制海馬區膽堿乙酰轉移酶蛋白的表達、降低乙酰膽堿酯酶活性，從而影響神經遞質乙酰膽堿代謝［6］。近年來的研究證實，海馬細胞形態和活性異常是抑郁癥的病機之一，從而成為柴胡抗抑郁藥理研究的熱點［7］。柴胡皂苷可有效減少抑郁模型大鼠海馬CA3區的神經細胞凋亡［8］。戈宏焱等［9］證實，中、高劑量的柴胡皂苷可有效增加抑郁大鼠海馬腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，發揮抗抑郁作用。柴胡正醇提取部位和水提取部位均可提高抑郁模型大鼠的血清谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶及超氧化物歧化酶活性，降低血清丙二醛水平。其含藥血清對小鼠脾淋巴細胞有促進增殖的作用，說明以上兩種提取部位的抗抑郁作用可能與增強慢性應激抑郁大鼠的抗氧化功能有關，其含藥血清具有增強免疫功能的作用［10］。柴胡皂苷A和D可通過抑制核因子κB信號通路發揮消炎和增強免疫功能作用；柴胡皂苷A也可通過抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶1的活性而減少腫瘤壞死因子α、白細胞介素6及白細胞介素1的產生［11-12］。

2 白 芍

白芍為毛茛科植物芍藥(Paeonia lactiflora Pall)的根，性味苦、酸，微寒，歸肝、脾經，具有養血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽的功效，主治血虛陰虧、肝陽偏亢及脅肋疼痛、脘腹四肢拘攣作痛諸證［13］。白芍中提取的有效成分為白芍總苷(total glucosides ofpaeony, TGP)，主要含芍藥苷( paeoniflorin, PF)、芍藥內酯苷( albiflorin)、苯甲酰芍藥苷(benzoylpaeoniflorin)羥基芍藥苷( oxypaeoniflorin)等單萜苷類化合物。芍藥苷、牡丹酚、芍藥內酯苷、苯甲酰芍藥苷等成分具有抗抑郁的作用[14]。邵繼紅等［15］采用小鼠強迫游泳實驗、小鼠懸尾實驗和拮抗利血平所致抑郁癥狀實驗研究白芍單味藥抗抑郁作用，結果表明中、高劑量白芍組不僅能顯著縮短小鼠強迫游泳、懸尾不動時間，還具有拮抗利血平所致小鼠運動不能作用和眼瞼下垂作用，在3種小鼠抑郁模型中，白芍均表現出很強的抗抑郁作用。王景霞等［16］采用乙醇提取、大孔樹脂精制方法制備白芍提取物(芍藥苷48. 89%和芍藥內酯苷18. 99%) ，并使用慢性輕度不可預見性溫和應激( chronic unpredictable mild stress, CUMS) 的方法建立抑郁癥大鼠模型，發現白芍提取物能夠改善CUMS大鼠模型體質量下降，提高模型大鼠前額皮質內5-HT、NE 的含量，說明白芍提取物對前額皮質的單胺神經遞質具有調節作用。此外，還有研究發現利血平誘導的小鼠抑郁模型腦內NE、DA 和5-HT 等單胺類遞質含量明顯下降，而芍藥苷能使利血平化小鼠腦內的NE、DA 和5-HT 的含量明顯升高，具有一定增強單胺遞質的作用［17］。

Mao等［18］研究發現TGP可能是通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)來發揮抗抑郁作用。同時，TGP對單胺氧化酶活性的降低，減少其在腦內的濃度，對緩解抑郁癥狀有一定作用［19］。Mao等還發現TGP能夠增加模型大鼠腦組織中神經生長因子(nerve growth factor，NGF) 以及腦源性神經營養因子表達，是TGP發揮抗抑郁作用的可能機制之一。崔廣智等［20］通過觀察芍藥苷對小鼠自主活動、懸尾不動時間、強迫游泳不動時間以及對皮質酮導致PC12細胞損傷的影響發現芍藥苷具有顯著抗抑郁作用，其可能機制多是神經細胞保護作用和對HPA軸的影響。

3 甘 草

甘草為豆科 (Leguminosae) 甘草屬(Glycyrrhiza) 植物的根和根狀莖。其主要功效是和中緩急、潤肺、解毒、調和諸藥等藥效學功效, 是臨床應用最為廣泛的傳統中藥。我國學者近期對傳統抗抑郁復方“甘麥大棗湯”進行的拆方分析和對比實驗中發現，甘草提取物具有良好的抗實驗動物抑郁模型的活性[21]。印度、日本學者也得出了類似結果[22,23]。在對甘草及相關提取物的抗抑郁作用及可能的機制研究中發現，甘草成分中通過抑制中樞單胺氧化酶 (MAO) 的作用與其抗抑郁作用密切相關。體外實驗表明甘草素 (liquiritigenin) 和異甘草黃苷(isoliquiritigenin) 可以抑制MAO[24]。同樣作用也見于多種其他甘草成分[23]。另外，光甘草定 (glabridin) 可能具有雌激素樣作用，即通過抑制5-HT 再攝取轉運體蛋白 (SERT)，或是抑制靶位突觸后膜5-HT1A 受體產生抗抑郁作用[25]。同時，光果甘草 (Glycyrrhiza glabraL.) 水提取物具有抗實驗性動物模型抑郁表現的作用，甘草酸/甘草甜素 (glycyrrhizin) 可能是主要的活性成分[22]。我國學者研究發現從甘草中提取的抗抑郁活性成分為甘草苷（liquiritin）和異甘草苷(lsoliquiritin)，通過對抗氧化性應激、增加抗氧化酶活性、阻止脂質過氧化作用、減少丙二醛(MDA) 生成和提高超氧化物歧化酶(SOD) 活性而產生作用[21]。

趙志宇等[26]實驗研究發現，甘草苷可以改善抑郁模型中快感缺乏的癥狀，并能對抗絕望行為。實驗結果提示，慢性應激損害海馬神經元的過程中自由基代謝異常起重要作用。甘草苷可明顯逆轉慢性應激對大鼠行為學的損害，而且可能是通過提高機體SOD活性，清除自由基，阻止脂質的過氧化，減少MDA的生成，從而實現抗抑郁樣作用。Bafna等[27]報道了甘草屬植物提取物能夠升高抗氧化酶活性，對脂質過氧化物有明顯的清除作用。中國學者Fu等[28]報道了14種甘草黃酮類化合物對自由基的清除效應。

4 牡丹皮

牡丹皮為毛茛科芍藥屬植物牡丹(Paeonia suffruticosa Andr.)的干燥根皮，性微寒，味苦、辛，歸心、肝、腎經，具有清熱涼血、活血化瘀之功效。現代研究表明，牡丹皮含丹皮酚、芍藥苷等多種活性成分，具有抗癌、抗氧化、抗黑色素生成、抗過敏、抗敗血癥、抗肥胖等廣泛的藥理作用。王君明等[29]研究采用小鼠懸尾實驗(TST) 和強迫游泳實驗(FST) 抑郁癥模型，首次證實了牡丹皮水提物（DP -W)的抗抑郁效果，即DP -W( 3 g /kg)具有抗抑郁活性。

5 香 附

香附為莎草科植物莎草（Cyperus rotundus L.）的干燥根莖，藥性辛、苦、甘、平，入肝脾和三焦經，具疏肝解郁功效，是臨床中最為常用的治療肝氣郁滯證的藥物之一。現代研究表明，香附主要含揮發油、萜類、甾體皂苷、黃酮類等化學成分，具有神經保護、降血糖、抗過敏、抗氧化等廣泛的藥理作用。王君明等[30]研究采用小鼠TST 和FST 抑郁癥模型，首次考察了香附抗抑郁活性提取物及其量效關系，結果表明，香附95%乙醇提取物(醇提物，XF-E)是香附具有抗抑郁作用的活性提取物，且XF-E在0.5～ 2 g /kg 劑量范圍內呈現良好的量效關系。周中流等[31]研究結果表明香附醇提取物及香附乙酸乙酯萃取部位和香附正丁醇萃取部位位能顯著縮短小鼠懸尾和強迫游泳等經典癥狀模擬抑郁模型的不動時間，其中乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位的作用非常顯著，表明香附提取物具有較好的抗抑郁活性，其有效成分主要集中在乙酸乙酯和正丁醇萃取部位。

6 梔 子

梔子來源于茜草科（Rubiaceae）植物梔子（Capejasmine）的干燥成熟果實，其性寒味苦，歸心肺三焦經，具有瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒之功效，用于黃疸尿赤，血淋澀痛，尿血崩漏等。郝文宇等[32]研究提示梔子粗提物可促進抑郁型小鼠海馬的神經發生和神經元的成熟，恢復海馬的結構與功能，從而發揮其抗抑郁作用。另有文獻報道，梔子的提取物及梔子的主要成分京尼平苷和綠原酸均有抗焦慮作用[33-34]，而抑郁癥的早期癥狀常表現為不安、焦慮。中醫采用梔子為君藥的復方中藥進行抗抑郁治療作用明顯[35]。

綜上所述，舒肝顆粒的臨床應用及實驗研究均顯示有確切的預防和治療抑郁發作的作用。組方中柴胡、白芍、甘草、牡丹皮、香附、梔子等均有抗抑郁的藥理作用。諸藥合用，對郁病肝郁氣滯引起的抑郁、焦慮、失眠有一定療效。

［1］ 閻兆君, 彭偉． 難病奇方系列叢書—逍遙散［M］．北京： 中國中醫藥出版社，2005： 241．

［2］ 何倫, 頓寶生． 逍遙散類方鑒別運用［J］．陜西中醫，1985，6（2） ： 80．

［3］ Dai Y T，Li Z Y，Xue L M，et al．Metabolomics study on the antidepression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress［J］．J Ethnopharmacology，2010，128（2） ： 482．

［4］ 羅峰，孟肖飛．柴胡的藥理分析及應用［J］．中醫學報，2012, 27(7) ： 863-864．

［5］ 戈宏焱，陳博，許丹，等．柴胡皂苷A 對抑郁模型大鼠腦中單胺類神經遞質及其代謝產物含量的影響［J］．高等學校化學學報，2008，29（8）： 1535-1538．

［6］ 張靜艷，張曉杰．柴胡皂苷對抑郁模型大鼠海馬乙酰膽堿代謝及組織形態學影響的實驗研究［J］．齊齊哈爾醫學院學報，2011，32（4） ： 506-508．

［7］ Masi G,Brovedani P． The hippocampus，neurotrophic factors and depression： possible imp-lications for the pharmacotherapy of depression［J］． CNS Drugs，2011，5( 11) ：913-931．

［8］ 張靜艷，張曉杰．柴胡皂苷對抑郁模型大鼠海馬乙酰膽堿代謝及組織形態學影響的實驗研究［J］．齊齊哈爾醫學院學報，2011，32( 4) ： 506-508．

［9］ 戈宏焱，陳博，萬有貴．柴胡皂苷對抑郁癥大鼠海馬BDNF 表達的影響［J］．中國老年學雜志，2012，32( 6) ： 1209-1211．

［10］ 楊小瑩，馬世平，瞿融．柴胡提取物對慢性應激抑郁大鼠脂質過氧化及淋巴細胞增的影響［J］．中國藥科大學學報，2007，38( 5) ： 442-445．

［11］ Lu CN，Yuan ZG，Zhang XL, et al． Saikosaponin a and its epimersaiko saponin D exhibitantiinflammatory activity by suppressing activation of NF-κB signaling pathway［J］．IntImmunopharmacol, 2012, 14（1） ： 121-126．

［12］ Han NR, Kim HM, Jeong HJ． Inactivation of cysteinaspartic acid protease(caspase)-1 bysaikosaponin A［J］．Biol Pharm Bull, 2011, 34（6） ： 817-823．

［13］ 高學敏． 中藥學［M］． 北京：中國中醫藥出版社，2007：463．

［14］ 陳四平，張浩，李相坤，等．中藥白芍的研究進展［J］． 承德醫學院學報，2008，15（3） ：293．

［15］ 邵繼紅,韓珍,楊艷,等．白芍抗抑郁作用的實驗研究［J］．寧夏醫學雜志,2008,30（6）：490

［16］ 王景霞，張建軍，李偉，等．芍藥苷抗抑郁作用與NO/cGMP通路相關性研究[J]． 中藥與臨床，2012，25( 11) ： 27-28．

［17］ 崔廣智，金樹梅．芍藥苷對利血平誘導抑郁模型的影響［J］．中國實驗方劑學雜志，2012 ,18（22） ： 272-274．

［18］ Mao Q Q，Ip S P，Ko K M，et al．Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress：effects on hypothalamic - pituitaryadrenal function and brain-derived neurotrophic factor［J］．Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（7） ： 1211-1216．

［19］ Mao QQ，Xian YF，Ip SP，et al．Protective effects of peony glycosides against corticosterone - induced cell death in PC12 cells through antioxidant action［J］．J Eyhnophamcol，2011，133（3） ： 1121-1125．

［20］ 崔廣智．芍藥苷抗抑郁作用的實驗研究［J］．現代藥物與臨床，2009，24（04）： 231-233．

［21］ Zhao ZY, Wang XW, Guo HZ, et al．Antidepressant-like effect of liquiritin from Glycyrrhizauralensis in chronicvariable stress induced depression model rats［J］．BehavBrain Res, of Immobility tests［J］．Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry,2006,30：449-454．

［22］ Dhingra D, Sharma A．Antidepressant-like activity of Glycyrrhiza glabra L．inmouse model of immobilitytests［J］． Prog Neuro-psychopharmacol Biol Psychiatry,2006,30：449-540．

［23］ Shigeo T,Yukio K,Mamoru T,et al．Isolation of monoamine oxidase inhibitors from Glycyrrhiza glabra roots and the structure-activity relationship［J］． Planta Med,1987,53：5-8．

［24］ Hatano T, Fukuda T, Miyase T, et al． Phenolic constituents of liquorice III structures of glicoricone and licofuranone, and inhibitory effects of licorice constituents on monoamine oxidase［J］． Chem Pharm Bull, 1991, 39： 38-43．

［25］ Rivka O, Snait T, Soliman Ket al． Inhibition of serotonin re-uptake by licorice constituents［J］． J Mol Neurosci, 2003, 20： 135-140．

［26］ 趙志宇, 王衛星． 甘草苷對慢性應激抑郁模型大鼠的抗抑郁作用［J］． 中國臨床康復,2006, 10（27）： 69-72．

［27］ Bafna PA, Balaraman R． Antioxidant activity of DHC-1, an herbal formulation, In experimentally induced cardiac and renal damage［J］． Phytotherapy Research 2005，19（3）：216-21．

［28］ Fu NW, Liu ZY,Zhang RY, et al．1 Studies on antioxidant effect of triterpene and flavonoidconstituents from Glycyrrhiza．［J］Pharmacol Clin Chin Mater Med，1994，5：26-9．

［29］ 王君明, 張月月, 張蓓, 等．牡丹皮水提物抗抑郁活性研究［J］． 時珍國醫國藥，2013,2（7）： 1579-1581．

［30］ 王君明,馬艷霞，張蓓，等．香附提取物抗抑郁作用研究［J］． 時珍國醫國藥, 2013, 24（4）：779-781

［31］ 周中流, 劉永輝． 香附提取物的抗抑郁活性及其作用機制研究［J］．中國實驗方劑學雜志,2012, 18（7）： 191-193．

［32］ 郝文宇等． 梔子粗提物對抑郁模型小鼠行為學 及海馬神經發生的影響［J］．中國比較醫學雜志, 2009, 19（10）： 11-14

［33］ TorrizukaK, KamikiH, Ohmura N, et al． Anxiolytic effect of Gardeniae Fructus-extractcontaining active ingredient from Kamishoyosan( KSS), a Japanese traditional Kampo medicine［J］． Life Sci, 2005, 77（24） ： 3010-30201

［34］ Bouayed J, Rammal H, Dicko A,et al．Chlorogenic acid, a polyphenol from Prunus omestic(Mirabelle),with coupled anxiolytic and antioxidant effects［J］．NeuroSci,2007, 262 (1 /2)：77- 841．

［35］ 蔣麟, 張廷模． 越鞠丸用于治療抑郁癥的探討［J］． 國醫論壇, 2004, 19（37）： 15- 17．

R285.5

A

1004-2814（2014）11-1071-03

2014-08-18

林亞明