應激性心肌病研究進展

邵望舒，姜雅秋，邵方舉，舒尚志

(1吉林大學第一醫院，長春130021;2德惠市人民醫院)

應激性心肌病(SCM)是一種以短暫的左心室功能紊亂為特征的急性可逆性心肌病［1］，主要發生于絕經期女性，發病前常有強烈的精神或軀體應激。臨床表現為胸痛或呼吸困難，心電圖表現為ST段抬高、T波倒置、QT間期改變，心肌酶僅輕中度升高;可能合并急性呼吸困難、低血壓、心源性休克、惡性心律失常，甚至發生心臟破裂危及生命事件，類似于急性冠狀動脈綜合征，但是，冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管正常，或沒有顯著意義的冠狀動脈血管病變。及時的左心室造影或超聲心動圖檢查是診斷SCM的關鍵。本文對SCM研究進展作一綜述。

1 發現及命名

1990 年，日本學者Sato在廣島首次報道SCM。早在1990年以前就曾有對這種由精神或軀體應激誘發的，以急性可逆的左心室心尖部室壁反常運動為特征的個案報道。1985年，日本報道了6例未進行心臟外科手術的患者出現短暫的左心室心尖部室壁反常運動現象，但當時未進行冠狀動脈造影以進一步明確。1986年，美國一名婦女因受其兒子自殺事件的強烈刺激而出現同樣的左心室表現，冠狀動脈造影未見到有意義的狹窄病變。當時上述現象未引起人們重視。Sato及其同事最早將SCM命名為“Takotsubo綜合征”;因其發作時伴有心尖部收縮功能障礙還被稱為“心尖部球形綜合征”、“心碎綜合征”［2］;其發病前常有嚴重的精神或軀體應激，故最終將此病命名為SCM。2006年4月美國心臟病協會(AHA)將其歸類為原發性心肌病中的獲得性心肌病。

2 誘因

研究發現，SCM發病前常伴有強烈的精神或軀體應激。精神應激主要包括親人或朋友的突然死亡、家庭暴力、激烈爭吵、公眾演講、知曉嚴重疾病的診斷、驚嚇等;軀體應激主要包括哮喘發作、外科手術、腦血管疾病、胃部檢查、消化道出血、自然災害(地震)等［3，4］。SCM 患者通常還伴有高血壓病、嗜酸性粒細胞增多癥、甲狀腺功能低下、慢性阻塞性肺疾病等其他疾患，常無冠心病史，上述疾患突然發作或加重也可誘發 SCM［3，5］。此外，有報道稱應用過度刺激交感神經的藥物如多巴酚丁胺、腎上腺素、阿托品等也可誘發SCM［6］。雖然只有50%以上SCM患者可以發現明確的應激誘因，但并不意味著其他患者沒有潛在的應激誘因存在。

最近美國兩項大型研究表明，存在長期情緒低落、慢性應激者也是 SCM 的高危人群［7，8］。情緒低落和長期慢性應激可以導致大腦結構改變，包括海馬體積縮小、大腦前額白質和灰質減少，這些結構的改變會影響下丘腦—垂體—腎上腺軸對應激的反應。研究還發現，幾乎16%的絕經女性情緒低落，且與心血管事件有關。SCM急性發作易發生于急性應激反應的人群，而那些存在長期慢性應激和情緒低落的人群則易慢性發作。

3 流行病學

3.1 性別與年齡 最初統計數據表明，SCM好發于女性，尤其是絕經期女性。最近報道顯示，接近90%的 SCM 患者為女性，年齡58 ～75 歲［3，4］。但是最近一項研究稱，院內SCM發病率男性(77%)顯著高于女性(17%)，且軀體應激或許更易發生于男性。

3.2 發病率與分布 相關統計資料表明，SCM的發病率為0.7% ～4.8%。依據日本、美國、歐洲的報道，可以推斷出疑似急性心肌梗死患者中有1%～3%為SCM［6］。但是，由于研究形式多樣、尚無全球共識的診斷標準，目前SCM的確切發病率尚不清楚。

SCM最初在日本發現，相繼病例報告在日本也屢見不鮮，所以曾認為此病是一種具有種族與地理分布特點的疾病。但是，美國、歐洲、拉丁美洲等西方國家也出現SCM案例報告，提示此病可能并非是一種地域疾病。近幾年，國內也有疑似SCM的個案報告。

4 發病機制

自從早期報道Takotsubo心肌病后，其確切的發病原因及病理生理機制目前尚無定論。針對SCM的發病原因提出了眾多假說，普遍認同兒茶酚胺在SCM發病中發揮關鍵作用。

4.1 兒茶酚胺毒性作用 Kume首次報道SCM患者血漿中兒茶酚胺水平升高;此后有研究者觀察到，SCM患者主動脈根部和冠狀竇血樣中兒茶酚胺水平升高;給予實驗大鼠外源性兒茶酚胺可以誘發其發生類似于SCM的心肌功能紊亂現象［9，10］;嗜鉻細胞瘤患者常發生SCM［11］。研究發現，大量釋放的兒茶酚胺通過增加細胞內鈣離子和氧自由基直接損傷心肌細胞，減低AMP超載心肌細胞的活力，從而導致心肌頓抑。此外，有學者認為β腎上腺素受體激動劑可能是SCM的觸發原因［12］，心尖部對兒茶酚胺毒性作用的敏感性增加可能與心尖部β腎上腺素受體的敏感性增加有關，這或許可以解釋SCM心尖部易發生室壁運動減低或消失。

Wittstein等［3］報道，在SCM患者體內檢測到高水平的兒茶酚胺及其代謝產物，且持續存在7～9 d，但最近研究發現，SCM患者血漿兒茶酚胺及其代謝產物水平正常或輕度升高，即使在發病后立即檢測也是同樣結果。由于兒茶酚胺的半衰期極其短暫(3 min)，且大多數SCM患者在應激事件發生后至少需要半小時才能到達急診室，所以，目前對兒茶酚胺的檢測存在爭議［6］。

4.2 冠狀動脈血管痙攣 日本早期報道指出，SCM可能是由于多支心外膜下冠狀動脈血管痙攣造成心肌缺血時間延長所致。即使冠狀動脈血管沒有痙攣現象，SCM早期心電圖上也可見到ST段抬高。但自發的冠狀動脈血管痙攣非常罕見，因此認為冠狀動脈血管痙攣導致SCM的證據并不充分。

4.3 冠狀動脈微血管功能紊亂 研究表明，冠狀動脈微血管功能紊亂可能是SCM的一個發病原因［13］，強烈應激使交感神經張力增加引發血管收縮，從而誘發微血管功能障礙。Mayo醫院研究者發現，69%的SCM患者中出現異常的TIMI心肌灌注分級。Kume等［13］報道，8例SCM患者的冠狀動脈血流貯備速率均減緩。此外，Kurisu等［6］報道，冠狀動脈內注射尼可地爾可迅速導致ST段抬高，進一步表明疾病早期階段存在冠狀動脈微血管功能紊亂。但是，冠狀動脈微血管功能紊亂究竟是SCM的原因還是結果，目前尚不清楚，需進一步研究。

4.4 內分泌因素 不同性別對應激時交感神經刺激的不同反應是發生SCM的一個潛在原因，女性或許更容易釋放腎上腺素［6］。盡管此病好發于女性的原因尚不清楚，但普遍認為，絕經后女性雌激素水平下降改變了內皮細胞功能，進而影響前列環素(PGI2)及一氧化氮(NO)釋放、鈣離子內流，導致血管緊張性增加，使她們更容易受到交感神經介導的心肌損傷和應激相關的心肌功能紊亂［4］。

4.5 病毒感染 有研究者指出SCM可能與病毒感染有關。但是，依據SCM患者非特異性心肌活檢病理結果和血清病毒學試驗陰性結果，考慮心肌炎不太可能是SCM的發病原因，而且心臟磁共振也未發現心肌炎特征現象，所以SCM可能與病毒感染有關的觀點有待進一步研究。

4.6 神經系統疾病 新近研究發現，患有嚴重的神經系統疾病，如缺血性或出血性卒中、癲癇持續狀態、反復驚厥活動的患者可能是發生SCM的高危人群，心肌酶釋放和可逆的左心室功能紊亂現象在急性顱腦損傷、蛛網膜下腔出血、腦卒中患者中十分常見［14，15］。在蛛網膜下腔出血和SCM患者的心臟可見到類似的尸檢結果［3，16］。最近一項569例腦卒中患者的研究結果指出，SCM發病率為1.2%，且都發生于女性［17］，心功能均3周后恢復正常。但神經系統疾病與SCM是否存在潛在關聯，亦或是其發病機制仍需要進一步闡明。

SCM發病機制還有其他假說，例如葡萄糖、脂肪酸代謝障礙導致心肌頓抑，左心室流出道梗阻等。但是，其確切發病機制尚不清楚。

5 臨床表現

5.1 臨床特點 SCM臨床主要表現為心絞痛樣胸痛或呼吸困難，酷似急性冠狀動脈綜合征。早期階段可能出現肺水腫、左心室流出道梗阻或二尖瓣關閉不全;急性期可能出現充血性心力衰竭、心源性休克、惡性心律失常、猝死等。罕見并發癥有左心室游離壁破裂、室間隔穿孔、左心室附壁血栓形成。盡管難以預測上述并發癥的發生時間及概率，但有研究表明，持續ST段抬高的SCM患者可能容易發生心臟破裂［6］。

5.2 分型 SCM分為典型和非典型兩種，典型SCM占85%。典型SCM表現為左心室心尖部室壁反常運動，即心尖部收縮減弱而基底部收縮增強。非典型SCM相對少見，表現為基底部或其他部位收縮減弱而心尖部代償性收縮增強。SCM患者右心室也可能受累，表現為右心室室壁運動異常。

6 輔助檢查

6.1 心電圖 SCM患者心電圖典型特征為ST段抬高或T波倒置，且存在有意義的快速動態演變，雖然酷似急性心肌梗死，但是二者存在差別。Ogura等［4］研究指出，SCM的心電圖特點為無異常病理性Q波形成，且ST段抬高在V4～V6導聯比V1～V3導聯上常見，ST段抬高也可見于肢體導聯。Kosuge等［18］最近報道指出，aVR導聯出現ST段壓低、V1導聯沒有ST段抬高的表現在診斷SCM時也具有特異性及敏感性。SCM心電圖另一特征改變是，發病后心電圖上立即出現ST段抬高，T波倒置逐漸加深，至發病第3天，T波倒置達第1次峰值;隨后倒置T波逐漸變淺，然后再逐漸加深，發病2周時，T波倒置達到第2次峰值［19］;QT間期隨著T波倒置加深逐漸延長，隨著倒置T波的變淺逐漸縮短，心電圖在數周或數月后可完全恢復正常。

6.2 心肌酶學 雖然SCM臨床表現及心電圖變化酷似于急性冠狀動脈綜合征，但是，其心肌酶釋放量卻很少，與室壁運動異常范圍不呈比例。血清肌酸激酶、肌酸激酶MB、肌鈣蛋白可以正常或僅輕中度升高。

6.3 冠狀動脈造影 大多數SCM患者冠狀動脈造影顯示冠狀動脈血管正常，或輕度動脈硬化。有研究指出，10%的SCM患者合并冠心病。左前降支病變的冠心病患者需仔細判斷左心室壁反常運動是否由冠心病所致，以避免行不必要的冠狀動脈介入術。有時為了排除冠狀動脈痙攣誘發的心肌頓抑，尚需行誘發冠狀動脈痙攣的激發試驗。

6.4 左心室造影 SCM患者左心室造影常顯示左心室心尖部及中部運動減低、異常(氣球樣變)或消失，并且伴隨基底部收縮力增強，形似于日本捕魚的章魚簍。

6.5 超聲心動圖 SCM急性期超聲心動圖可見左心室心尖部和(或)中部室壁運動異常，基底部收縮增強，呈現氣球樣改變，射血分數降低，隨著疾病發展，射血分數逐漸恢復正常。有報道稱，多巴酚丁胺應激超聲心動圖有助于鑒別典型SCM與非典型SCM。

6.6 磁共振 有助于排除急性心肌梗死或心肌炎。

7 診斷及鑒別診斷

7.1 診斷標準 目前，SCM尚無全球共識的診斷標準。最常用的是2004年提出并于2008年修訂的美國Mayo診斷標準:①左心室中部合并有或沒有心尖部的運動減低、運動消失或運動障礙;反常的室壁運動范圍不只由一支冠狀動脈血管支配;常有應激誘因，但不是一直存在。②冠狀動脈造影未發現有意義的冠狀動脈血管狹窄或急性斑塊破裂。③新發的心電圖改變，即ST段抬高和(或)T波倒置，或肌鈣蛋白輕度升高。④除外合并有嗜鉻細胞瘤和心肌炎。

7.2 鑒別診斷 SCM需與急性心肌梗死相鑒別。急性心肌梗死多發生于老年男性，通常存在冠心病易患因素，心肌酶水平顯著升高，冠狀動脈造影示冠狀動脈血管存在狹窄病變，室壁節段性運動異常存在時間長，且與冠狀動脈供血區域一致，心功能恢復慢。SCM多發生于絕經后女性，發病前存在強烈的精神或軀體應激，心肌酶正常或僅輕中度升高，冠狀動脈造影未發現有意義的冠狀動脈血管病變，室壁運動異常短暫，恢復快，預后相對良好。

8 治療

SCM通常需給予對癥、支持治療。持續胸痛者可給予吸氧、嗎啡等。穩定期患者可用鈣離子拮抗劑、硝酸鹽、β受體阻滯劑、ACEI治療，但是上述治療不能阻止此病的發生。一些充血性心衰患者需要IABP輔助裝置改善心衰癥狀;低血壓頻繁發生者需辨別低血壓原因;急性泵衰竭可以通過IABP獲得容量支持或壓力支持。然而，某些情況下應用正性肌力藥或IABP會造成左心室流出道梗阻，可以通過床頭超聲心動圖排除這種情況。低血壓也可能是由于心室基底部收縮增強和二尖瓣前葉提前收縮造成的左心室流出道梗阻誘發的，在這種情況下禁用靜脈正性肌力藥物。在沒有心衰的情況下，靜脈補液和β受體阻滯劑有助于降低SCM患者心室基底部過強收縮，進而降低梗阻效應。由于短暫的心尖動脈瘤形成而導致SCM早期易形成左心室心尖血栓，早期心尖部收縮運動會促使血栓脫落;因此，在左心室心尖部反常運動恢復正常之前，應當給予適當的抗凝治療以防止血栓脫落。SCM疾病早期階段會出現QT間期的變化，諸如低血鉀、心動過緩、抗心律失常藥物等因素可能會進一步加重QT間期延長，甚至導致尖端扭轉性室速發生，去除誘因是治療的關鍵。對于一些出現持續的左心室心尖部反常運動的SCM患者，β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以經驗性應用［6］。

9 預后

最初認為SCM患者的短期或長期預后是良好的，左心室心尖部反常運動是短暫的，可以在數天或數周恢復正常，死亡率少于8%，復發率接近10%。但是，最近來自于瑞典薩爾格林斯卡大學醫學院的一組有意義的SCM患者死亡率數據表明，SCM可能會顯著增加病死率。

綜上所述，SCM是近20 a來新發現的心肌病，其確切的發病機制尚無定論，診斷標準目前也無全球共識，探究其確切的病理生理機制和達成長期治療共識十分必要。

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