西格列汀對2型糖尿病合并動脈粥樣硬化患者血清YKL-40水平的影響

王 琳，楊曉君，盧勝霞

(1山東中醫藥大學第二附屬醫院，濟南250001;2山東電力中心醫院)

大血管并發癥是糖尿病常見并發癥，是導致糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一。糖尿病致動脈粥樣硬化的病因復雜，包括血壓升高、血脂紊亂、內皮受損、血小板功能異常、高凝狀態、氧化應激和炎癥反應增加等［1，2］。新近研究發現，YKL-40(幾丁質酶-3樣蛋白1)作為一種炎癥蛋白在冠心病患者中表達增加［3］，推測這種因子可能參與了動脈硬化的形成［4］。西格列汀是一種治療糖尿病的新型藥物，它通過選擇性抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)，減少血糖素樣多肽-l(GLP-1)的降解，延長GLP-1的作用時間，促進胰島素分泌，降低血糖，改善胰島功能［5］，還可以降低患者炎癥反應水平，保護大血管［6］。2012年6月～2013年6月，我們在常規降糖基礎上加用西格列汀治療2型糖尿病(T2DM)并動脈粥樣硬化患者26例，并觀察患者治療前后血清YKL-40水平變化?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 26例T2DM并動脈粥樣硬化患者，均為濟南地區漢族人，男14例，女12例。依據1999年WHO糖尿病診斷及分型標準診斷為T2DM，且IMT＞0.9 mm。排除以下患者:①伴感染性疾病;②伴發惡性腫瘤:⑧伴有血液系統疾病;④伴有呼吸、肝臟、腎臟系統疾病;⑤伴有糖尿病急性并發癥。

1.2 治療方法 二甲雙胍(格華止)、阿卡波糖(拜糖平)0.5 g口服，3次/d，治療8周;磷酸西格列汀(捷諾維)100 mg口服，1次/d，治療12周。

1.3 血清YKL-40檢測方法 治療前后空腹抽取患者外周靜脈血，常規離心，用ELISA法(檢測試劑盒購自Quidel公司)檢測血清YKL-40水平，操作按試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件。數據以±s表示。組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組患者治療后血清YKL-40水平為(54.22±13.68)ng/mL，與治療前的(72.46 ±11.75)ng/mL相比明顯下降，P ＜0.05。

3 討論

糖尿病大血管病變是糖尿病的主要死亡原因，而動脈硬化是糖尿病大血管病變的主要表現。動脈硬化的發生與多種因素的參與有關，尤其是高血糖、高血脂、胰島素抵抗等，在糖尿病并大血管病變的治療中需要調整多種影響因素，進行綜合治療。其中高血糖是其始動因素，良好控制血糖是治療糖尿病及其各種并發癥最根本的方法。目前治療糖尿病的藥物除了經典的促胰島素分泌、二甲雙胍、糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑以及胰島素等，胰高血糖素樣類似物和二肽基肽酶抑制劑是新的糖尿病治療藥物［7］。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰素，主要由遠端小腸和結腸內的L細胞。GLP-1與受體結合后，信號通過腺苷酸環化酶和蛋白激酶A進行傳遞，發揮多種生物學效應，包括刺激胰島素的合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激B細胞再生并抑制其凋亡，抑制食欲，延緩胃排空，抑制肝糖輸出，并可能增強骨骼肌和脂肪組織的胰島素敏感性［9］。T2DM患者空腹GLP-1的分泌顯著低于正常人，而糖尿病并動脈粥樣硬化患者GLP-1濃度低于單純糖尿病患者，說明2型糖尿病患者的內源性GLP-1分泌低下，并隨著糖尿病并發癥的發生進一步降低，同時也提示GLP-1在糖尿病的發生發展具有一定的作用［10］。

內源性GLP-1可以被二肽基肽酶迅速滅活，生理半衰期只有1～2 min，而GLP-1受體激動劑或二肽基肽酶抑制劑均能夠模擬內源性GLP-1發揮降糖作用。西格列汀是第一個上市的二肽基肽酶抑制劑，能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平，因此對于T2DM患者西格列汀不僅可以維持血糖平穩、減少低血糖，還可以控制體質量，是新型的較理想的治療藥物［11］。在離體胰島中的研究顯示，長期使用DPP-IV抑制劑可以顯著增加胰島中的胰島素含量，改善葡萄糖刺激的胰島素分泌，而磺脲類藥物則不能起到上述作用［12］。應用DPP-4抑制劑alogliptin治療高糖高脂飲食加鏈脲佐菌素(HFD/STZ)造模小鼠10周后，其β細胞得到修復，胰島素敏感性增加［13］。Poucher使用沙格列汀治療HFD/STZ造模的C57BL/6糖尿病小鼠，發現藥物干預后小鼠血糖水平降低，胰島β細胞體積和形態較未干預組改善［14］。DeFronzo 等［15］應用二肽基肽酶抑制劑治療2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白水平顯著降低，胰島素敏感性顯著改善。。

YKL-40是一種新的血清炎癥標志物，它是一種血漿糖蛋白，屬于哺乳動物幾丁質酶樣蛋白家族成員，參與了體內急慢性炎癥過程［16，17］。研究表明，在動脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細胞和血管平滑肌細胞高表達YKL-40，提示YKL一40可能參與了動脈粥樣硬化的發生、發展［18］。糖尿病亦是一種炎癥反應參與的疾病，多種炎癥因子增加，導致糖尿病大血管、微血管病變的發生發展。而改善糖尿病患者機體應激反應，降低炎癥因子水平是治療糖尿病并發癥的靶點之一。本研究中T2DM并動脈粥樣硬化患者應用西格列汀治療后血清YKL-40水平明顯下降。既往研究顯示，西格列汀通過GLP-1依賴性及非依賴途徑改善血管內皮功能，延緩動脈粥樣硬化［19］。一些試驗報告DPP-4抑制劑對心血管生物標志物有有利影響。在一項研究中，36例T2DM患者應用西他列汀治療6個月，血清hs-CRP和可溶性血管細胞黏附分子1水平顯著降低［20］。本研究結果顯示，西格列汀顯著降低患者血清動脈粥樣硬化相關炎癥因子YKL-40水平，提示西格列汀在糖尿病并動脈粥樣硬化患者的治療中可發揮重要的作用。

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