補腎法治療缺血性腦卒中實驗研究概述

李霽敏，王 鍵

（1.安徽中醫藥大學2011級碩士研究生，安徽 合肥230038；2.安徽中醫藥大學，安徽 合肥230038）

近年來，用補腎法治療缺血性腦卒中的實驗研究取得較大發展，現綜述如下。

1 腎與腦

腎生髓，腦為聚髓之海，先天之精是腦髓生成的原始物質。胡聰等［1］提出“腎充于腦”，腎的精微物質充養于腦，是腦的形成、發育及功能發揮的物質基礎。馮新玲等［2］指出腦髓的生成一是先天之精化生腦髓，二是水谷之精充養腦髓，三是腎精化生腦髓。腦與腎在體表通過督脈和足太陽膀胱經相互溝通。張俊龍［3］據身形應九野，指出腦與腎恰好構成了人體的子午線，腦與腎是腦與臟腑間關系最為密切的一對。經絡結構上所形成的“腦—督脈—腎”子午線，是人體生命活動的根本，故又稱之為“生命線”。人體的精氣轉輸、陰陽升降及生理活動的調控皆由此生命線所主宰。

在生理狀態下，腎中精氣旺盛，腎精化生為髓，上充于腦，則髓海充盈，濡養腦神，神識清明，而發揮主元神、主運動等作用。同時，腎中陰水亦上滋于腦竅，使水火相濟。另一方面，腎中水液的氣化與代謝也靠腦的升提和固攝作用，腦髓充足，神明意識輕靈，則升提作用強，水液代謝正常。

在病理狀態下，腎精不足以上奉于腦，腦髓不能生成，則“髓海不足”或“上氣不足”，致腦神失用，神明不清，如《靈樞·海論》所言：“髓海不足由腦轉耳鳴，脛酸眩冒目無所見，懈怠安臥。”若腦的認識、神志障礙，則升提、固攝作用減弱，腎的氣化功能下降，膀胱失司，大小腸失固。另外，如因外傷或邪氣上擾，致腦氣散亂，腦陽被郁而不能下達，則會出現高熱及神志失常病癥，或有因腎氣不能正常激發而出現的病癥。

頭為人體之至高點，為“諸陽之會”，腎陰不足，風陽上亢，則為眩暈、中風、痙厥，若腎陽不足，陽虛不能制水，則水液上犯，腦竅失空，腦轉耳鳴［4］。

2 腎精與神經干細胞

Mckay于1997年在《Science》雜志上將神經干細胞的概念總結為具有分化為神經元、星形膠質細胞及少突膠質細胞的能力，能自我更新并足以提供大量腦組織細胞的細胞。神經干細胞的主要生物學特性有［5］：①具有自我更新或復制的能力。神經干細胞在一定條件下能夠進行有絲分裂。有絲分裂分為兩類即對稱分裂和不對稱分裂。在分裂增殖過程中，子代細胞仍然保持干細胞的屬性。②多分化潛能。神經干細胞能夠分化成為神經元細胞、少突膠質細胞及星形膠質細胞。③遷徙能力。在神經系統的發育過程中，神經干細胞不斷的進行遷徙，并且受到病變部位神經源性信號的影響，參與神經結構和功能的修復。④良好的組織相容性。研究中發現移植的神經干細胞能夠通過血腦屏障，在腦組織中與宿主細胞在結構功能上形成良好的整合。⑤可以被轉染并穩定的表達外源性基因。⑥可以分離出單個細胞克隆。

張進等［6］指出先天之精即稟受于父母的生殖之精。而來自父母的精子與卵子結合而成的受精卵，此即全能干細胞，故先天之精內涵包括全能干細胞內的全部遺傳物質及其蘊藏的種屬特異的發育信息。生髓功能與骨髓腔內骨髓干細胞及腦髓中神經干細胞相關。蔡光先等［7］認為在分布和功能等方面胚胎干細胞與先天之精十分相近。并指出腎精是中醫腦形成的物質基礎，而胚胎干細胞可以誘導出神經板、分化為所有神經細胞，因此“腎—腦”與“胚胎干細胞—神經細胞”存在某種平行關系。王康鋒［8］把神經干細胞和腎精的關系總結為五個方面。①二者對細胞生命過程的調控非常相似。②腎精藏精生血的功能與神經干細胞可跨胚層分化為造血系統的各系細胞有一定聯系。③神經干細胞的自我復制或更新可以看作是腎主生殖功能在細胞水平上的體現，而腎主生殖是通過腎精實現的。④腎精是腦髓形成的物質基礎，神經干細胞可以分化為中樞神經系統內神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞三種主要神經細胞，而這些細胞是腦髓的主要組成部分。⑤腎精是生命的原動力，與胚胎干細胞關系密切，而胚胎干細胞是神經干細胞的來源之一。另外，神經干細胞一般處于休眠狀態，只有出現損傷或刺激時才會被激活，目前已知激活內源性NSCs的因素有腦缺血、腦外傷、癲癇及某些神經系統退行性病變等。而“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，“陰者藏精而起亟也”，說明腎所藏之精平時是藏而不露的，處于沉默狀態，應變而起發揮生理效應。黃建華等［9］指出人的形體（髓、骨、脈、筋、肉、皮、毛）無不是由“腎精”發育而來。“腎精”也擔負成年組織修復的功能。成年后“腎精”仍具有生成性，有再生的功能。

3 主要病機

《素問·脈解篇》謂：“內奪而厥，則為暗扉，此腎虛也。”張介賓強調“內傷積損”是導致本病的根本原因，認為“人于中年之后，多有此證，其衰可知……根本衰則人必病，根本敗則人必危矣。所謂根本者，即真陰也”。而“治此之法，只當以培補元氣為主”（《景岳全書·十一卷·非風》）。葉天士也認為，中風的病機是“腎陰弱，收納無權，肝陽熾，虛風蒙竅，乃上實下虛之象”（《臨證指南醫案·卷一中風》）。近代張山雷更明確的指出：“腎水之虛，耗于平時，為是病之本。”

現代醫家潘相安［10］提出中風不論是標證還是里證，不論是虛證還是實證，不論是陽虛還是陰虛，不論是出血性還是缺血性，不論是“心火暴甚”還是“肝火自旺”，都是因腎的精氣血衰竭所致。馮學功等［11］認為中風病的本虛為腎虛氣弱。腎虛，精氣不足，無力生髓充腦，造成腦髓失充，腦的生理功能得不到很好的發揮，臨床上出現中風病的癥狀。因此，腎虛是缺血性腦卒中的主要病機。

4 實驗研究

4.1 補腎生髓

髓與腦，皆精之類，精汁之清者，化而為髓，腦髓之源濫觴于腎精。《王仲奇醫案》記述新安醫學名家王仲奇對腦卒中的認識為人身精血充足，則腦為之滿，于是耳目聰明;如果肝腎精血有虧，則腦髓宗脈弗能寧靜，于是目為之眩，耳為之鳴，頭為之傾，坐臥行動如坐舟車中……有上實下虛之狀，而語言亦滯澀欠利，脈濡稍弦，經旨內奪而厥則為喑痱，此精氣內奪尚未至于厥，然喑痱宜預防也。精髓內虧，腦力不安，作強弗強，虛陽浮動，為頭腦眩暈、舉步浮蕩、記憶善忘、語言滯澀［12］。說明腎精化生腦髓，髓海得養，腦的生理功能才能發揮正常，精虛則髓海空虛，腦絡失養，腦絡中血液凝澀不暢，腦中虛火上擾，發為中風。

江愛娟等［13-15］通過一系列動物實驗研究證實補腎生髓法對缺血性腦卒中的治療作用，采用線栓法制作局灶性腦缺血再灌注動物模型，免疫熒光法檢測蛋白表達的陽性總面積和平均吸收光度，結果發現補腎生髓方能通過增加缺血側側腦室下區Nestin、缺血半暗帶區NSE數量、增強GFAP的表達，促進局灶性腦缺血后神經干細胞的增殖分化。補腎生髓方能通過促進缺血半暗帶BDNF和bFGF的表達，抗腦缺血后損傷，有利于腦缺血后神經功能的恢復。補腎生髓方能通過促進皮質腦缺血半暗帶GAP-43和SYP表達，有利于腦缺血后突觸重塑和神經細胞軸突的再生，促進腦卒中后神經功能恢復。孟慶萍等［16］通過實驗研究發現補腎生髓方能通過增強缺血側腦組織額頂葉皮質Hes-1和Hes-5的表達，促進局灶性腦缺血后內源性神經干細胞的增殖分化。張道芹等［17］發現補腎生髓方可顯著增加缺血側腦組織額頂葉皮質Math-1和Mash-1的表達，促進局灶性腦缺血后內源性神經干細胞的增殖分化。胡建鵬等［18］通過實驗研究發現補腎生髓方能通過降低缺血半暗帶Notch-1、Jagged1蛋白的表達，抑制Notch信號轉導通路。呂磊等［19］采用蘇木精-伊紅、Spoerrl染色法觀察缺血半暗帶形態學變化，發現補腎生髓方組缺血半暗帶神經細胞變性壞死減輕，膠質細胞增生不明顯，可見少量核濃縮現象，神經細胞突觸陽性染色總面積較模型組顯著增多，得出補腎生髓方通過減輕缺血半暗帶區神經細胞突觸損傷或促進神經細胞突觸再生，提高中樞神經系統可塑性，抗腦缺血損傷。

4.2 補腎活血

腎虛則易瘀，腎虛多有瘀。腎為元陰、元陽之根，若腎虛陰虧，津液不足，脈絡空虛，脈內有效血容量減少而血黏度增高，血流速減慢而血滯脈絡。血液流速不僅與脈內血容量有關，而且與陽氣的推動密切相關。若腎虛陽氣不足，則溫煦、推動血行的力量減弱而血流減緩，瘀滯脈絡;若腎中真陽衰蝎，陽虛生內寒，寒則血凝，也將導致瘀阻脈絡。可見無論是腎陰虛還是腎陽虛，都將發生因虛致瘀的病理改變。

田國慶等［20］通過實驗研究發現補腎活血方具有改善缺血再灌注腦損傷小鼠學習記憶功能及減輕缺血再灌注后海馬神經細胞凋亡的作用。王至婉等［21］通過實驗研究發現青年和老齡大鼠腦缺血損傷與自由基損傷有關，老齡大鼠較青年大鼠嚴重，其機制與增齡有一定的關系。補腎活血方藥可以拮抗自由基損傷，提高腦電圖幅值以及血清SOD活性，降低腦含水量和腦組織MDA含量，改善NO代謝，從而對老齡大鼠腦缺血損傷有一定的保護作用。張樹泉等［22］發現補腎活血化痰方組與缺血再灌注組比較，神經功能評分、腦梗死面積、缺血邊緣區神經細胞的凋亡百分率及凋亡細胞數均明顯減少。周清安等［23］通過實驗發現益元活血方對急性腦缺血防護作用機制可能為抑制IL-6介導的腦組織損害作用，提高TGF水平，保護腦組織。趙鳳玲等［24］通過實驗研究得出補腎益氣活血中藥可以通過改善血腦屏障的功能減輕血管源性腦水腫。

4.3 補腎醒腦

缺血性腦卒中時腦組織會因缺氧產生大量的有毒物質，阻礙氣機升降，清陽不升，濁陰不降，腦之清竅被蒙蔽，故會出現昏迷、不省人事等神機受損的癥狀，此時應在補腎的基礎上加以開竅醒神的藥物，以求標本兼顧。

趙清超等［25］采用線栓法制作大鼠大腦中動脈閉塞局灶性腦缺血再灌注模型，用免疫組化法檢測腦組織IL-1β和ICAM-1的表達，發現補腎醒腦方有效部位能明顯改善因缺血所致神經行為功能缺失，生物堿和苷可分別顯著抑制髓質部位IL-1β蛋白表達及皮質區ICAM-1蛋白表達，提示生物堿和苷可能是補腎醒腦方抗腦缺血后炎癥反應的物質基礎之一。

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