臨床兒科用藥合理性的研究進展

天津市濱海新區漢沽醫院（300480）張朝巍

據世界衛生組織的一項調查指出，全球的患者有1/3是死于不合理用藥，而不是疾病本身。研究表明，我國醫院的不合理用藥情況也相當嚴重，不合理用藥占用藥者的12%～32%。我國現有＜14周歲的兒童約4億，每年約有3萬名兒童因不合理應用藥物而導致耳毒性藥物致聾以及其他不良反應。這表明，若臨床藥師未指導兒童合理用藥極易引起藥物副作用以及藥源性疾病的發生[1]。兒童處于生長發育階段，各臟器功能發育不完善，對藥物的代謝及排泄速率與成人不盡相同，更容易發生不良反應，確保用藥的合理性是非常重要的[2]。兒童用藥必須按照規范嚴格掌握適應癥，由藥師嚴格把關[3]。

1 兒童藥物體內代謝過程特點

1.1 藥物的吸收 藥物的吸收速度和程度取決于藥物的理化性質、機體情況和給藥途徑。新生兒胃酸濃度低，排空時間長，腸蠕動不規律，如青霉素等抗生素在成人胃內可被分解，但對新生兒則可很好地被吸收。新生兒肌肉量少，末梢神經不完善，肌肉給藥則吸收不完全。經皮膚給藥時，嬰幼兒皮膚角質層薄，比表面積大，藥物較成人更易透皮吸收。

1.2 藥物的分布 嬰幼兒脂肪含量較成人低[4]，脂溶性藥物不能充分與之結合，血漿中游離藥物濃度增高。嬰幼兒體液及細胞外液容量大，水溶性藥物在細胞外液被稀釋，血漿中游離藥物濃度較成人低，而細胞內液濃度較高。嬰幼兒的血漿蛋白結合率低，游離型藥物較多，且體內存在較多的內源性蛋白結合物，如膽紅素等，因此與血漿蛋白結合力強的藥物如苯妥英鈉、磺胺類藥物等能與膽紅素競爭結合蛋白，使游離型膽紅素濃度升高，出現高膽紅素血癥，甚至核黃疸。此外，新生兒的血-腦屏障不完善，多種藥物均能通過，可以使之毒性增高。

1.3 藥物的代謝 肝是人體主要的藥物代謝器官。肝藥酶系統活性直到出生后8周，才達正常成人水平。新生兒在出生后8周內，對于靠微粒體代謝酶系統滅活的藥物敏感。新生兒還原硝基和偶氮的能力以及進行葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽結合反應的能力很低，對依靠這些結合反應滅活的藥物也特別敏感[5]。另外，新生兒若大量給氯霉素有可能引起中毒反應，導致灰嬰綜合征。

1.4 藥物的排泄 藥物的主要排泄器官是腎，而腎功能隨年齡增加而變化。兒童，尤其是新生兒腎血流量低，只有成人的20%～40%，出生后2年大致接近成人值；又如腎小球濾過率按體表面積計算，在4個月時只有成人的25%～50%，2歲時接近成人值；而腎小管最大排泄量在出生后1個月內很低，在1～5歲接近成人值。此外，腎小管分泌酸能力低，尿液pH值高，影響堿性藥物排泄。因此，可能導致腎排泄藥物（如地高辛、慶大霉素）消除減慢，易致蓄積中毒。所以，在給藥時應注意新生兒的月齡、藥物劑量以及給藥間隔[6]。

2 兒科臨床用藥存在的問題

2.1 藥物劑量問題 兒科臨床醫師在選擇用藥劑量時，僅依據自身臨床診斷經驗進行判斷，此為引起用藥不良反應的一個主要原因。小兒的胃酸濃度通常較低，加上胃部排空的時間比較長，使腸蠕動缺乏一定的規律，因此在藥物吸收方面較為容易。若臨床醫師未注意到小兒的實際情況調整藥物劑量，易引起泌尿系統受損的情況。

2.2 用藥不規范 兒童相比成人，生理上尚未完全發育。因此，對于藥物的敏感性較高，相應的對于服用藥物的順從性也較差，常有用藥不穩定的情況，而臨床治療中，多種藥物共同使用的情況較為多見，普遍存在濫用藥物的情況。如抗生素、解熱鎮痛藥、激素、維生素、微量元素等藥物的濫用。此類情況不僅會導致藥物的治療效果降低，還會提高不良反應的發生概率。此外，因為大多數藥物均是通過肝腎進行排泄，濫用藥物常會導致患兒出現腎功能或是肝功能不全的現象。

2.3 聯合用藥不當 聯合用藥率高達58.0%，說明兒科處方中聯合用藥現象比較普遍。聯合用藥后會因藥物藥理或理化性質產生相互作用，從而引發不良反應。經抽查處方中發現，有超過60%的抗感染處方為抗菌藥物與抗病毒藥，或抗菌藥物與中藥注射劑聯合應用，反映出預防性用藥過于泛濫的趨勢。對于沒有聯用指征的患兒，是沒有必要聯合用藥的。聯用藥物越多，產生不良反應的可能性越大。因此，應充分認識聯合用藥會增加不良反應，在確保臨床疾病治療效果的情況下，應盡可能減少聯合用藥的品種及數量，最大限度地降低聯合用藥帶來的危害。對于大多數患兒，應根據血常規檢驗結果及其他檢驗手段，明確患兒是否為細菌感染，明確用藥指征，再有針對性地使用藥物進行治療，才能盡快治愈疾病，并最大限度地降低不良反應的發生。

2.4 用法不合理 用藥途徑存在很大的問題[7]，關于用藥的途徑方面，世界衛生組織已經做出了明確的規定，在治病的過程當中，盡可能使用口服的形式進行治療，不要使用靜脈注射的形式。在我國靜脈輸液依然非常普遍。據調查統計，兒科的靜脈輸液多為抗生素，并占整個門診輸液比例的95%。由于醫師和家長在用藥方面的認識誤區，導致了將靜脈注射作為治療的首選。很多家長甚至認為，“吊針”能快速治好孩子的病，他們往往還會主動要求“吊針”。醫生要從患者的身體功能上考慮，也要從抗生素對病原的作用方面進行考慮[8]。

2.5 用量不合理 相當一部分藥品說明書中無小兒用藥劑量。有些醫生根據成人用量大概折合為小兒用藥劑量，或根據某些藥品廣告、臨床資料給藥，容易造成給藥過量或不足。某些臨床醫生則習慣性應用較大劑量的抗菌藥物治療，經常超說明書使用。

2.6 配伍不合理 在使用抗生素、鹽酸溴己新葡萄糖注射液等與熱毒寧等中藥注射劑聯用時，如不對輸液管道進行沖洗處理，會在接瓶中的輸液管內出現液體混濁現象。為此，要求醫生在兩組輸液的中間使用50ml的0.9%氯化鈉注射液對輸液管道進行沖洗，以保證患兒用藥安全。

3 兒科合理用藥管理措施

3.1 藥物選擇。在選擇藥物時，若僅使用一種藥物即可達到治療的目的，則不采取聯用其他藥物的做法，尤其是抗生素方面，需準確掌握患兒的適應癥，若患兒受染情況處于可控制狀態，可通過培養細菌后，對治療方案進行調整，在治療時盡可能使用毒性較低與窄譜的藥物[9]。

3.2 劑型選擇。原則上，可通過口服給藥進行治療，盡量避免采用注射治療[10]。應積極研制口感較好的藥物，以降低患兒對藥物的排斥性。盡量給予患兒半衰期較長的藥物，從而通過縮短用藥時間以及用藥頻率，增強患兒對口服藥物的依從性。

3.3 劑量選擇。進行用藥治療前，尤其是抗生素，應進行相關檢查，如血常規、肝功能、腎功能等方面，從而掌握患兒的機體情況，確保用藥方面的合理性。如檢查出患兒有肝、腎方面的疾病，則盡可能不用需要通過肝腎進行排泄的藥物或是減少劑量。

抗生素可分為3類[11]：①時間依賴類②濃度依賴類；③時間依賴+濃度依賴類；對于兒科用藥而言，此種分類方法對改變用藥的間隔時間、療效、毒性等起到了直接影響，成為臨床上無法忽視的問題。對于抗生素的使用，建議醫師要熟悉各種類型的抗生素，并靈活運用。根據藥物的特點結合小孩身體功能進行合理地配藥，減少藥物對兒童身體的傷害。人們在盲目地使用藥物時，往往會帶來過敏、二重感染和引起毒副作用的傷害。因此，醫院的相關人員一定要完善抗生素的用藥規范，提出合理的用藥方法，加強人們對抗生素的認識，減少藥物對兒童的影響。兒科臨床醫師要加強對抗生素的臨床效果觀察，合理使用抗生素。由于兒科用藥選擇在臨床上有許多局限性，應積極開發研究兒童適用藥物，特別是適合不同年齡的兒童藥物新制劑和新劑型[12]。我國兒科藥學雖然有了長足發展，但存在的問題也很嚴重。今后如何培養高素質的兒科藥學專業人才、制定我國兒童用藥的相關政策法規、建立我國兒童用藥再評價系統、建立兒童新藥臨床研究體系、特別是加強兒科用藥研究及兒科藥物制劑的開發等問題，都是擺在我們面前迫切需要解決的問題，不過我們相信，通過對這些問題的思考、實踐和不斷解決，一定會把我國兒科藥學提高到一個新高度，一定會為兒童提供更多安全有效的藥物。

總之，藥劑科及兒科能聯合制定本院兒科抗菌藥物使用規范，明確用藥指征，并根據藥敏試驗有針對性地選擇藥物，對避免抗菌藥物的濫用，降低不良反應是非常必要的。