載藥磷酸鈣骨水泥治療結核性骨缺損

曹雪飛，甄平

(1.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州軍區蘭州總醫院，甘肅 蘭州 730050)

載藥磷酸鈣骨水泥治療結核性骨缺損

曹雪飛1，甄平2*

(1.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州軍區蘭州總醫院，甘肅 蘭州 730050)

據世界衛生組織(world health organization，WHO)發布的《2013年全球結核病報告》，結核病治療已經挽救了2 200多萬人的生命，結核患者數在2012年降到860萬人，全球結核病死亡數也降至130萬。但我國目前是全球10個結核病流行最嚴重的國家之一，結核病年發患者數約為130萬，占全球發病的14.3%，位居全球第2位，同時也是全球27個耐多藥結核病流行嚴重和全球22個結核病高負擔的國家之一，結核病每年導致數以萬計的人類死亡，成為傳染病全球死亡的第二大病因[1]。骨關節結核是發病率較高的肺外結核，據WHO最新數據統計，2010年我國新發結核感染病例接近87萬，其中約15%合并骨關節感染。骨關節結核的特點是破壞力強，致殘率高，用藥時間長，局部藥物濃度低，治療后易復發，是一個危害極其嚴重的疾病。全身應用抗結核藥物局部難以達到有效抑菌濃度，易產生耐藥性，結核病灶清除術不能徹底清除結核桿菌，以至于常規治療不佳。而磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)負載抗結核藥物緩釋系統具有局部藥物濃度高、全身副作用小、緩慢釋放、持續時間久、并能充分填充骨缺損和誘導新骨生成等優點，為臨床上難以治愈的結核性骨缺損提供一種新型外科治療途徑，相關研究已經展開。

1 結核性骨缺損治療面臨的問題

骨關節結核逐漸發展會導致病灶部位冷膿腫和死骨的形成，目前外科常規治療方法是在全身應用抗結核藥物基礎上進行結核病灶清除術。常規全身抗結核藥物化療需要3種以上抗結核藥物的聯合應用且主張治療療程不得不少于8個月，長期藥物化療會嚴重影響患者的身心健康[2]；臨床上行結核病灶清除術后形成的骨性缺損，常以自體骨或同種異體充填并且局部噴撒抗結核藥物來消滅局部殘余結核桿菌，但自體骨來源有限導致充填不良及同種異體骨植入后愈合機制、免疫反應等的研究尚未明確[3]，術中抗結核藥物的局部噴撒易被血液沖走或稀釋且局部用藥的藥理學作用不詳。臨床上即使采用上述綜合治療措施，骨關節結核的術后復發率仍很高[4]。因此，結核病灶清除術后實現結核性骨缺損的充分填充與修復，并持續保持局部抗結核藥物有效濃度的新型抗結核骨修復材料在臨床上有很大應用前景。

2 CPC負載聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polyacticco glycolic acid，PLGA)包封抗結核藥物的緩釋微球的優勢

CPC負載抗結核藥物緩釋系統是一種新型給藥方式，其由載體CPC和PLGA包封抗結核藥物的緩釋微球組成。CPC具有良好的生物相容性、優良的生物活性、常溫自固化能力、易塑性、骨傳導能力、骨誘導性、具有一定的可降解性、無刺激性氣味、對人體組織無損傷、無毒性[5，6]。所以作為抗結核藥物載體顯現了以下優勢：提高了抗結核藥物局部濃度而降低了全身用藥的毒副作用；CPC的自我降解性免除了清除載體的二次手術，同時具有誘導新骨細胞產生，最終被正常的骨組織取代從而達到骨修復重建目的[7]，從而避免了自體骨移植不充分和異體骨移植的免疫排斥反應；手術植入操作方便，可以根據需要任意塑性；具有一定的抗壓強度，介于松質骨和皮質骨之間，可以防止病灶清除后骨折發生。

抗結核藥物緩釋系統是在一系列新的生物相容性較好的無機材料和有機高分子材料基礎上逐漸發展起來的，同傳統的全身應用抗結核藥物相比，抗結核藥物緩釋系統采取了局部應用藥物的方法，具有以下優勢：準確投藥后局部可長期持續達到有效藥物濃度，且用藥總量及進入血液系統少于全身用藥，因而不會對全身重要器官產生毒副作用；直接作用于病變部位，不通過血液循環，當病變部位血運障礙時不影響療效。近年來基于藥物控釋理論和技術，采用聚乳酸、殼聚糖、脂質體等生物材料包封抗結核藥物制成微球、微囊及藥膜等形式，實驗結果表明可有效提高藥物的作用時間，且具有藥物釋放定向性好及毒副作用低的特點。PLGA應用制作微球較廣泛，目前已成功地用于制作生長素、四環素、萬古霉素、阿霉素等藥物微球[8]。大多數研究者之所以選擇PLGA，其優點有[9-12]：a)良好的生物相容性和生物降解性能且降解速度可控性；b)可作為CPC的致孔劑，在提高CPC孔隙率的前提下，不影響復合生物材料的機械性能；c)具有誘導和促進成骨細胞的黏附、增殖和分化的作用；d)工藝調整PLGA的微球直徑，可制備出不同直徑大小的緩釋微球，且包埋藥物后藥物釋放平穩，無明顯的突釋現象；e)PLGA在體內可完全可降解，最終降解代謝產物為H2O和CO2；不會在重要組織器官內聚集；f)可阻隔抗結核藥物與CPC發生凝固反應[13]。CPC負載PLGA包封抗結核藥物的緩釋微球可實現結核感染性骨缺損的充分填充與修復，并持續保持局部抗結核藥物的有效濃度，是治療結核性骨缺損一種非常好的外科治療方法。

3 目前的研究和應用情況

3.1 CPC與PLGA直接復合的研究 關于CPC直接與PLGA復合的研究國內外學者研究的比較多。Liao等[14]將CPC支架與PLGA微球復合，研究結果表明：添加PLGA微球可增強CPC支架的初期抗壓強度和韌性，PLGA緩慢降解所形成的孔隙利于成骨細胞的長入，成骨細胞的長入加速了CPC本身的降解，最終CPC復合材料逐漸降解吸收并被新骨替代，降解速率和骨替代的速率基本匹配。漆小鵬[15]將PLGA與CPC多孔支架進行浸潤復合，結果表明：經過PLGA二次復合后，復合支架抗壓強度可達(6.37±0.54) MPa，PLGA與支架材料復合后可大大提高復合支架材料的抗壓強度；經過PLGA二次復合的支架材料表面保持了復合前的孔隙結構，內部被PLGA的多孔泡沫狀結構所填充，這些開口孔隙的存在有利于植入初期新生組織的長入；覆蓋在骨水泥基體表面的PLGA膜可以增強基體的強度并彌補基體表面的缺陷，充填在孔隙內部的PLGA泡沫體可以很好地承受外加載荷，使復合支架材料具有較好的強度和韌性。王劍龍等[16]將人骨髓間充質干細胞種植于CPC-PLGA復合物上并體外培養，然后進行掃描電鏡觀察，結果30%體積濃度的CPC-PLGA復合物力學性能最好，抗壓強度40.5 MPa，骨髓間充質干細胞在支架材料表面生長良好，并通過降解產生的孔洞內材料深部長入，CPC-PLGA復合支架材料具有優良特性，適于骨組織工程支架。

3.2 CPC與PLGA藥物微球復合的研究 利用PLGA作為藥物的包裹載體制成藥物微球，然后將該微球與CPC以“棗糕鑲嵌”的原理混合制備成緩釋載體。近年來類似研究鮮有報道。葉向陽[17]基于藥物控釋理論和技術，制備了CPC負載利福平-PLGA微球緩釋體系(實驗組)及CPC負載利福平緩釋體系(對照組)分別植入大白兔骨踝中，結果顯示實驗組藥物局部緩釋、CPC降解速率、實驗材料植入區骨長入率優于對照組；利福平-PLGA微球可以增加CPC孔隙率促進其降解，微球降解形成互相連通的大孔隙(大于50μm)顯著提高骨生長率，從而加速CPC降解，同時局部血藥濃度長時間保持利福平最低抑菌濃度10倍以上，有效地消滅結核桿菌并誘導骨細胞生成，從而完成骨缺損的修復和重建。目前CPC負載PLGA包封抗結核藥物的緩釋微球是治療結核性骨缺損的最新方法，目前僅僅在動物實驗中研究，沒有臨床研究的報道。

4 問題與展望

雖然CPC負載PLGA包封抗結核藥物的緩釋微球治療結核性骨缺損方面有極大的優勢，可達到3個目的：一是骨缺損填充，起臨時支撐作用；二是骨傳導作用，材料逐漸降解所形成的大孔隙利于骨細胞長入替代與重建；三是藥物緩釋作用，能達到長期高濃度抗結核作用。但筆者認為仍存在以下問題：a)局部高濃度的抗結核藥物對局部骨組織及骨愈合有無影響，筆者認為，與嚴重的骨與軟組織感染，不能因為短時間的延遲愈合就因此否定CPC負載PLGA包封抗結核藥物的緩釋微球在結核性骨缺損中的優勢及重要作用；b)如何使CPC的降解速率與PLGA降解速率更加平衡；c)CPC的孔隙率和抗壓強度成反比關系[18]，所以制備既具有較高抗壓強度，同時具有很高孔隙率的復合型CPC難度較大，這是制約臨床廣泛應用的一大障礙。

綜上所述，CPC負載抗結核藥物緩釋系統治療結合性骨缺損有著獨特的優勢，有望成為一種新的治療結合性骨缺損的策略及方法。但這種方法研究才剛剛開始，仍面臨很多問題，亟待進一步研究。相信隨著相關研究的進行，其未來在結核性骨缺損的應用會越來越廣泛。筆者認為隨著研究的進行，在提高CPC負載抗結核藥物緩釋系統的注射性能時，還可實現微創治療結核性骨缺損。

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1008-5572(2014)11-1009-03

R529.2

：A

甘肅省省級科技支撐計劃項目(1204FKCA111)；國家自然科學基金(81371983)；*本文通訊作者：甄平

2014-04-01

曹雪飛(1988- )，男，研究生在讀，蘭州大學第二臨床醫學院，730000。