納米藥物的藥動學研究概況分析

譚文超，左金梁，吳秀君*

0 引言

納米藥物，指通過一定的微細加工方式直接操縱原子、分子或原子團、分子團，使其重新排列組合，形成新的具有納米尺度的物質或結構，即一種具有同生物膜性質類似的磷脂雙分子層結構載體的藥物，包括納米脂質體、納米囊、納米球和聚合物膠束等[1-2]。納米藥物的分散粒徑在1～1 000 nm之間，與傳統給藥形式的藥物以游離的分子態被吸收相比，納米藥物有大部分量以納米聚集態形式被吸收，同時兼有分子態吸收，從而具有不同的體內過程，并產生特殊的生物活性[3]。自上世紀末納米技術首次應用于制藥研究以來，目前對納米藥物的研究已成為藥學領域的熱點之一，并逐漸形成了一門新興的學科—納米藥學及其分支-納米藥動學。本文對近年來納米藥物的藥動學研究現狀進行綜述。

1 提高口服藥物生物利用度

1.1 增加藥物的溶解度 一直以來，對于難溶性藥物，尤其是既不溶于水，又不溶于脂的藥物，其口服吸收不規則，生物利用度低，限制了其臨床應用。納米技術通過將水溶性不佳或難溶藥物的分子制成囊狀物或包在聚合物基質中加工成納米顆粒，增大其比表面積，從而增大了藥物的溶解度，大大提高了這類藥物的生物利用度[4-5]。SHE等[6]采用自乳化溶劑擴散工藝制備了燈盞花素納米混懸劑，并對其在大鼠體內的藥動學進行了研究，與粗混懸劑相比，納米混懸劑顯著提高了燈盞花素在大鼠體內的生物利用度，其大鼠灌胃絕對生物利用度從(1.3±0.9)%提高到(14.4±3.7)%。姜黃素具有明顯的抗腫瘤活性，由于其安全性高、價格低，具有很大的開發潛力。但由于水溶性差、生物利用度低，限制了其作用的發揮。納米技術的應用可以明顯改善姜黃素的溶解行為，提高其生物利用度，使得該藥物的開發潛力大大提高[7]。紫杉醇是最有效的抗癌藥之一，由于該藥水溶性差，一般將其配制在Cremophor EL和脫水乙醇(50∶50，v/v)的混合物中制成制劑，但其中的Cremophor EL和脫水乙醇會帶來一系列的嚴重不良反應。因而，對紫杉醇的制劑改造是一項迫切的任務，納米技術在這一問題的解決中起了關鍵作用。制成納米囊后，紫杉醇的溶解度大大增加，同時納米材料有效地包埋了紫杉醇，防止其在循環過程中的降解，因而使得該藥的半衰期大大延長，藥代動力學行為明顯改善，同時與輔料相關的副反應大大降低[8]。

1.2 增加胃腸道吸收 由于納米技術將藥物粒度減小為亞微粒水平，而胃腸道易吸收完整的多聚粒，因此，可通過胃腸道淋巴樣組織的集結淋巴結內M細胞機制攝取，減弱首過效應，提高生物利用度[9]。張建軍等[10]研究了頭孢泊肟酯制成納米混懸劑后在大鼠體內的藥動學，結果表明制成納米混懸劑后，頭孢泊肟酯在胃腸道的吸收發生改變，避免了腸腔內膽堿酯酶對其的水解，首過效應降低，生物利用度增加。沙先誼等[11]采用乳化聚合法制備了阿苯達唑聚氰基丙烯酸正丁酯納米球，該納米球一方面增加藥物的溶解度，另一方面小腸M細胞對納米球的主動攝取，增加了藥物的吸收。金鑫等[12]研究了原人參二醇脂質立方液晶納米粒在大鼠體內的藥動學，研究顯示制成原人參二醇脂質立方液晶納米粒可以促進原人參二醇在胃腸道的吸收，其相對生物利用度為原料藥的166%。

1.3 提高胃腸道穩定性 蛋白質和多肽藥物是近年來醫藥研發領域發展最迅速的部分，目前已批準上市的藥物多達40余種。與傳統藥物相比，這類藥物藥效高、不良反應少，且不容易發生蓄積中毒，但由于其結構的不穩定性，使得這類藥物很難通過胃腸道給藥來吸收，目前幾乎全部采用注射給藥。口服納米粒載藥系統，可以防止藥物被胃腸道的酸和酶的破壞，改善藥物吸收，控制藥物的釋放，提高生物利用度[13]，對于蛋白質和多肽藥物來說，制成納米給藥系統是一個很有潛力的發展方向。胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是腸粘膜的內分泌L-細胞釋放的一種腸降血糖素樣肽，具有獨特的抗糖尿病潛力，但該藥物在胃腸道不穩定，吸收率低，限制了其開發。一種以二氧化硅為基礎的pH值敏感納米給藥系統增加了GLP-1對腸道酶的穩定性，與天然GLP-1相比，在該納米系統中GLP-1的半衰期明顯延長，以腹膜內的GLP-1作為參比，它的相對生物利用度達到35.67%[14]。一項研究顯示，聚乙二醇(PEG)包膜的PLA納米粒能夠增加蛋白質類藥物在胃腸道的穩定性。Tobio等[15]將125I標記的破傷風類毒素分別包裹入PLA納米粒(PLA-NP)和聚乙二醇(PEG)包膜的PLA納米粒(PLA-PEG-NP)中，大鼠口服給藥后的體內實驗表明，PLA-PEG-NP在血液和淋巴管中的放射性活性抗原水平明顯高于PLA-NP。韓麗娜等[16]對維生素B12修飾的透明質酸納米粒口服遞送胰島素的體內外性質進行了評價，結果表明，VB12修飾的透明質酸納米粒能夠增加胰島素的穩定性，促進胰島素跨過Caco-2細胞單層膜，并且其對糖尿病大鼠的口服降糖作用優于胰島素溶液。

2 延長藥物在體內的作用時間

納米材料顆粒在體內不易被作為異物排斥，并且對組織、血液、免疫等具有生物兼容性，納米粒親水性的表面可以避免單核細胞吞噬系統的吞噬，從而提高了納米粒在血液中的循環時間。王剛等[17]制備了槲皮素長循環納米脂質體，藥動學研究表明，以乳化蒸發-低溫固化法制備的QUE-CNL可延長槲皮素在血漿中的循環時間，有利于增加藥物療效而減少給藥次數。李卉芳等[18]制備了表面修飾的燈盞花素聚乳酸納米粒，并研究了其在大鼠體內的藥動學，結果表明，靜脈注射同一劑量的藥物后，納米藥物與游離藥物相比生物半衰期明顯增加，藥物在體內的循環時間明顯延長，并且大粒徑納米組的AUC與小粒徑納米組相比有顯著性統計學差異。李穎芳等[19]以PLGA為載體，采用改良的自乳化溶劑蒸發法制備了利福平-PLGA納米粒，同時研究其霧化吸入給藥后在大鼠體內藥動學特征，結果顯示，該制劑能明顯延長肺部滯留時間，減少藥物的全身暴露，降低給藥頻率和劑量，減輕不良反應。

3 改變藥物的體內分布，達到靶向輸送的目的

藥物在與納米粒子或納米膠囊形成復合物后，能夠根據不同的治療目的，在給藥后經血液循環選擇性地分布于特定的組織器官或細胞，甚至細胞內靶結構，從而達到靶向治療的目的。納米藥物的這種靶向分布能夠在最大限度的發揮藥物療效的同時將不良反應限定在最低程度。

3.1 腦靶向分布 血腦屏障的存在對于防止有害物質入腦、維持腦部內環境的穩定具有重要作用，但另一方面它也限制了多種藥物向腦內的轉移，約有98%的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物無法通過血腦屏障進入腦內，從而難以發揮療效。納米藥物的超小體積使得其容易經穿細胞途徑、細胞旁路途徑和淋巴途徑等方式，以納米顆粒整體形式透過生物膜，從而增強了藥物的透膜吸收程度[20-21]。腦靶向納米藥物可穿過血腦屏障，在腦內蓄積達到一定治療濃度，從而成為中樞神經系統疾病治療的一種新型靶向給藥系統[22]。Lin等[23]以Tween 80修飾PBCA作為藥物載體，以辣根過氧化物酶HRP和綠色熒光蛋白GFP為模型藥物制備了納米粒。實驗結果顯示，在腦損傷的模型鼠給藥后4 h，納米粒能有效地將模型藥物遞送入腦部。神經毒素是一種鎮痛肽，Zhang等[24]研究利用該型殼聚糖將其制成納米粒，并評價了其在大鼠的腦內的藥代動力學行為，研究顯示，其在給藥后150 min腦內濃度達到峰值，在給藥后480 min仍可檢測到神經毒素。

3.2 肝臟靶向分布 肝臟是人體內最重要的代謝器官，肝臟疾病是威脅人類生命健康的重要疾病之一，除手術治療之外，藥物治療是肝臟疾病，尤其是肝癌的最重要的治療方法之一。但傳統的藥物制劑給藥后通常全身分布，當達到殺傷癌細胞的濃度時，對正常組織也會造成嚴重傷害，并且由于藥物的非靶向性分布，到達肝臟的藥物很少，使得在給病人帶來巨大的化療痛苦的同時，療效卻甚微。因而，通過劑型或給藥方式的改革來突破化療藥物的瓶頸越來越受到重視，而其中肝靶向納米藥物的研究已取得很大進展。肝靶向藥物遞送系統指的是采用物理或化學的方法將特定的配基引入藥物載體，通過配基與細胞膜上的受體發生特異相互作用，介導細胞實現對修飾有配基的載體材料的高效內吞，從而達到靶向遞送的目的。與傳統給藥系統相比，肝靶向藥物遞送系統能夠將藥物、基因等化學物質選擇性地輸送至肝臟，提高其在肝臟部位的濃度、延長其在肝臟的滯留時間，從而達到減少用藥劑量和給藥次數，降低藥物不良反應的目的[25-27]。Shi等[28]等研究了含有3βN-(N′，N′-二甲基氨基乙烷)氨基甲酰基]膽固醇(DC-CHOL)陽離子脂質體(CL)和和豆甾醇糖苷修飾陽離子脂質體(SG/PEG-CL)對小鼠肝實質細胞的靶向能力，結果顯示尾靜脈注射給藥后，CL和SG/PEG-CL都聚集于肝臟，其中SG/PEG-CL在給藥0.5 h后，在肝臟的累積分布量達到75%，并在肝實質細胞中的濃度為非實質細胞中的2.9倍，顯示出出色的肝靶向能力。抗癌藥物由于對癌細胞的選擇性差，在治療量會對正常細胞造成很大傷害。由于胰島素受體在某些腫瘤細胞的細胞膜上有很高的表達，因而預測使用胰島素作為載體能夠降低這類藥物的不良反應。在這一理論指導下，Liu等[29]制備了米托蒽醌-胰島素偶聯物，并以荷瘤肝癌小鼠為腫瘤模型，研究了該制劑的藥代動力學行為，結果顯示，與原料藥相比，該偶聯物具有較高的腫瘤靶向性和較長的血液循環時間，在體內的平均駐留時間達到了151.95 h，并且對其他組織的毒性降低，表明其能選擇性地殺傷肝癌細胞，降低藥物對正常肝細胞的損傷。

3.3 骨靶向分布 骨骼是人體的重要組成部分，但是由于骨組織硬度大、滲透性差和生理生化過程特殊，常規的給藥途徑很難使藥物轉運至病灶部位。在骨疾病的治療過程中，通常采用靜脈注射，增加劑量的方式才能在骨組織中達到有效的治療濃度。這樣不僅降低了藥物的治療指數，而且也會對非骨組織或器官造成不必要的毒副作用。骨靶向給藥則可以特異性地將藥物轉運至骨組織，從而減小其在非骨組織的分布，提高療效，降低副反應。李偉等[30]合成了一種雙膦酸鹽和親骨核素為導向、化療藥物和β射線協同發揮作用的骨腫瘤靶向治療系統，并驗證其靶向性。結果顯示，偶聯物在體外對羥基磷灰石具有良好的吸附性能，在小鼠體內放射性計數分布顯示骨組織中的強度遠遠高于其他臟器，在3 h左右藥物在骨組織中的濃度達到峰值，顯示了良好的骨靶向性。郭佳等[31]制備了4種具有骨靶向性的柔性納米脂質體[分別為P407修飾的UL(P-UL)、12-DTMPA修飾的UL(12-UL)和EDTMPA修飾的UL(E-UL)]，并對其骨靶向性進行了評價。藥物動力學研究顯示，N-UL在小鼠體內的代謝屬于二室模型,而P-UL、12-UL和E-UL則屬于三室模型，表明三種化合物的表面修飾使UL在小鼠體內的分布改變，從原周邊室向深外室和淺外室變化。對峰濃度、藥時曲線下面積、總靶向效率等指標的計算顯示，三種修飾脂質體均具有一定的骨靶向性，P-UL主要作用于骨髓，而12-UL和E-UL則更趨向于骨基質分布。

3.4 淋巴靶向性 多項研究報道，淋巴結轉移是腫瘤細胞轉移的重要途徑之一，也是術后腫瘤復發的最主要原因。傳統的化療方式通常采用靜脈注射或動脈介入的方法，這些給藥途徑很難將藥物傳遞到淋巴系統中，無法在腫瘤細胞中在較長的時間內維持一定濃度，因而對淋巴中的腫瘤細胞的殺傷力有限，并且容易引起全身不良反應嚴重[32]。陳浩等[33]以納米活性炭為載體，研究了阿霉素的納米活性炭在治療惡性腫瘤淋巴道轉移中的應用效果。動物體內顯影研究顯示，注射給藥后，阿霉素主要分布于淋巴組織，阿霉素的納米活性炭制劑組大鼠的咽窩淋巴結腫大程度較單用阿霉素治療組明顯減輕，而且淋巴結質地軟，無出血壞死。孫明磊等[34]研制了一種淋巴靶向平陽霉素制劑，該制劑在口腔周局部注射后能夠有效地分布于淋巴組織，使淋巴轉移灶獲得有效治療。

3.5 腫瘤靶向分布 常規化療藥物體內特異性分布差，且腫瘤細胞具有一定抗藥性，這均會影響治療效果。納米藥物可以特異性地分布于腫瘤組織中，使腫瘤細胞內藥物濃度升高，而對正常細胞影響小。Widder等[35]發現，磁性白蛋白在磁場的吸引下，可濃集于腫瘤細胞的周圍，在上述理論的指導下，張琦等[36]研究了2種紫杉醇注射劑在荷瘤小鼠體內藥動學與組織分布，與傳統紫杉醇注射液相比，白蛋白紫杉醇納米粒制劑的瘤組織分布靶向性增強，藥動學特性顯著改善。童珊珊等[37]的研究發現，半乳糖化阿霉素白蛋白納米粒可以改變阿霉素的體內分布特征，對肝表現出明顯的靶向性，而血、心、肺、腎中的藥物分布則減少。Zhang等[38]成功合成了肝官能化氧化鐵磁性納米粒子(DNPH)，該納米制劑具有極強的腫瘤靶向性，腫瘤組織中的藥物濃度比正常組織高約8倍。施斌等[39]選擇羥喜樹堿為小分子模型藥物，探討PEG-PHDCA對小分子藥物的長循環和腫瘤靶向作用的影響，結果顯示，經修飾后的納米囊泡具有良好的腫瘤靶向性，對S180肉瘤小鼠的抑瘤作用增強，且不良反應降低。三氧化二砷是中藥砒霜的主要成分，近年研究發現，它能使急性早幼粒細胞白血病(APL)獲得臨床緩解，對腫瘤細胞具有殺傷作用[40]。但由于三氧化二砷的強毒性，傳統的給藥方式必然會帶來嚴重的全身不良反應。楊國夫等[41]將納米技術與臨床醫學相結合，以乳酸羥基乙酸共聚物(Polylactic-glycolicacid，PLGA)作為載體材料，鎂鐵鐵氧體作為磁性材料，制備了AsO鐵氧體磁性納米粒(As2O3-MNPs)，并考察了其磁靶向性。研究結果顯示，該制劑具有較強的磁靶向性，在小鼠肝臟組織中藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、達峰濃度(Cmax)和消除半衰期均明顯增加。

綜上所述，作為一種具有巨大開發前景的新型給藥系統，納米藥物在醫藥領域的發展必將會對疾病的診斷和治療帶來深遠的影響，而納米藥動學作為納米藥學研究的一個分支，其研究將大大促進納米藥物的安全、有效、合理應用，對納米藥學的加速發展有極大的促進作用。

參考文獻：

[1] 孫進.納米給藥系統[M].北京:科學出版社,2011:3-13.

[2] Morrow KJ Jr,Bawa R,Wei C.Recent advances in basic and clinical nanomedicine[J].Med Clin North Am,2007,91(5):805-843.

[3] 袁媛,孫亞楠,魯傳華.納米藥物的生物學特點及其機制研究概況[J].中國藥理學通報2013,29(8):1181-1184.

[4] Jain S,Sharma JM,Agrawal AK,et al.Surface stabilized efavirenz nanoparticles for oral bioavailability enhancement[J].J Biomed Nanotechnol,2013,9(11):1862-1874.

[5] Akhtar N,Talegaonkar S,Khar RK,et al.Self-nanoemulsifying lipid carrier system for enhancement of oral bioavailability of etoposide by P-glycoprotein modulation:in vitro cell line and in vivo pharmacokinetic investigation[J].J Biomed Nanotechnol,2013,9(7):1216-1229.

[6] She ZY,Ke X,Ping QN,et al.Preparation of reviscapinenanosuspension and its pharmacokinetic behavior in rats[J].Chin J Nat Med,2007,5(11):50-55.

[7] Yallapu MM,Jaggi M,Chauhan SC.Curcuminnanomedicine:a road to cancer therapeutics[J].Curr Pharm Des,2013,19(11):1994-2010.

[8] Ma P,Mumper RJ.Paclitaxel nano-delivery systems:a comprehensive review[J].J Nanomed Nanotechnol,2013,4(2):1000164.

[9] Kakumanu VK,AroraV,Bansal AK.Investigation of factors responsible for low oral bioavailability of cefpodoximeproxetil[J].Int J Pharm,2006,317(2):155-160.

[10]張建軍,錢帥,高緣,等.噴霧干燥納米混懸劑提高頭孢泊肟酯在大鼠體內的生物利用度[J].中國藥科大學學報,2007,38(3):217-220.

[11]沙先誼,馬燕,張學農,等.阿苯達唑納米球大鼠體內藥動學[J].中國藥學雜志,2005,40(16):1254-1257.

[12]金鑫,張振海,孫娥,等.原人參二醇脂質立方液晶納米粒在大鼠體內的藥動學研究[J].中國中藥雜志,2013,38(2):263-268.

[13]Soares AF,CarvalhoRde A,Veiga F.Oral administration of peptides and proteins:nanoparticles and cyclodextrins as biocompatible delivery systems[J].Nanomedicine(Lond),2007,2(2):183-202.

[14]Qu W,Li Y,Hovgaard L,et al.A silica-based pH-sensitive nanomatrix system improves the oral absorption and efficacy of incretin hormone glucagon-like peptide-1[J].Int J Nanomedicine,2012,7:4983-4894.

[15]Tobio M,Sanchez A,Vila A,et al.The role of PEGon the stability in digestive fluids and in vivo fate of PEG-PLA nanoparticlesfollowing oral administration[J].Colloids Surg B Bioimerfaces,2000,18(3-4):315.

[16]韓麗娜,尹麗芳,趙月芳.胰島素/維生素B12-透明質酸納米粒的制備及口服給藥體內外性質的評價[J].中山大學學報:醫學科學,2012,33(5):597-599.

[17]王剛,杜士明,常明泉,等.槲皮素長循環納米脂質體的制備及大鼠體內藥動學參數測定[J].醫藥導報,2012,31(10):1275-1278.

[18]李卉芳,劉明星,劉清飛,等.表面修飾的燈盞花素聚乳酸納米粒的制備和大鼠體內藥動學[J].中國新藥雜志,2007,16(8):614-618.

[19]李穎芳,蔡鑫君,戴東波,等.利福平PLGA納米粒的制備及霧化吸人給藥后在大鼠體內的藥動學[J].浙江中醫藥大學學報,2013,5(37):502-505.

[20]Pardridge WM.Drug targeting to the brain[J].Pharm Res,2007,24:1733-1744.

[21]Nagpal K,Singh SK,Mishra DN.Drug targeting to brain:a systematic approach to study the factors,parameters and approaches for prediction of permeability of drugs across BBB[J].Expert Opin Drug Deliv,2013,10(7):927-955.

[22]Patel M,Souto EB,Singh KK.Advances in brain drug targeting and delivery:limitations and challenges of solid lipid nanoparticles[J].Expert Opin Drug Deliv,2013,10(7):889-905.

[23]Lin Y,Pan Y,Shi Y,et al.Delivery of large molecules via poly(butyl cyanoacrylate)nanoparticles into the injured rat brain[J].Nanotechnology,2012,23(16):165101.

[24]Zhang X,Liu L,Chai G,et al.Brain pharmacokinetics of neurotoxin-loaded PLA nanoparticles modified with chitosan after intranasal administration in awake rats[J].Drug DevInd Pharm,2013,39(11):1618-1624.

[25]王蔚,袁直.肝靶向納米給藥系統的最新研究進展[J].高分子通報,2013,1:137-153.

[26]Sutton D,Nasongkla N,Blanco E,et al.Functionalized micellar systems for cancer targeted drug delivery[J].Pharm Res,2007,24(6):1029-1046.

[27]Cheng M,Gao X,Wang Y,et al.Synthesis of liver-targeting dual-ligand modified GCGA/5-FU nanoparticles and their characteristics in vitro and in vivo[J].Int J Nanomedicine,2013,8:4265-4276.

[28]Shi J,Yan WW,Qi XR,et al.Biodistribution and hepatocytes targeting of cationic liposomes surface-modified with sterylglucoside and golyethylene glycol[J].Yao XueXue Bao,2004,39(7):551-555.

[29]Liu WS,Huang Y,Zhang ZR.Synthesis and characterization of the tumor targeting mitoxantrone-insulin conjugate[J].Arch Pharm Res,2003,26(11):892-897.

[30]李偉,曾建成,楊靜.靶向抗腫瘤耦聯物苯丙氨酸氮芥-己二酸橋-偕二膦酸的骨靶向性研究[J].四川大學學報(醫學版),2009,40(1):121-124.

[31]郭佳.骨靶向柔性納米脂質體的初步研究[D].北京大學,2008.

[32]劉執玉.淋巴學[M].北京:中國醫藥科技出版社,1996:169.

[33]陳浩,黃廣建,倪泉興,等.納米活性碳作為藥物載體在淋巴靶向治療中的作用[J].復旦學報：醫學版,2007,4:518-521.

[34]孫明磊,溫玉明,王昌美,等.淋巴靶向平陽霉素—活性炭納米微粒的研制[J].華西口腔醫學雜志,2004,6:183-185.

[35]Widder KJ,Marino PA,Marris RM,et al.Selective targeting of magnetic albumn microspheres to the yoshidasarcomac ultra-structural evaluation of microsphere disposition[J].Eur J cancer Clin ONOL,1983,19(1):141-147.

[36]張琦,鄒曉麗,孫文華,等.兩種紫杉醇注射劑在荷瘤小鼠體內藥動學與組織分布的比較研究[J].中國現代應用藥學,2011,28(11):981-984.

[37]童珊珊,王旭波,丁妍,等.HPLC-熒光檢測法研究半乳糖化阿霉素白蛋白納米粒在小鼠體內的藥動學分布[J].中國藥學雜志,2009,24:1908-1912.

[38]Zhang J,Shin MC,David AE,et al.Long-circulating heparin-functionalized magnetic nanoparticles for potential application as a protein drug delivery platform[J].Mol Pharm,2013,10(10):3892-3902.

[39]施斌,方超,游美羨,等.聚乙二醇修飾對羥喜樹堿隱形納米囊泡的腫瘤靶向和抑瘤作用的影響[J].中國臨床藥學雜志,2006,15(1):46-49.

[40]蘇曉明,姜濤,鄭磊,等.三氧化二砷誘導前列腺癌PC-3細胞凋亡P38信號通路的研究[J].中華男科學雜志,2013,7:113-116.

[41]楊國夫,李湘暉,趙哲,等.三氧化二砷磁性納米粒的表征及其在小鼠組織中的藥代動力學[J].高等學校化學學報,2010,5:892-895.