心房顫動與炎癥關(guān)系的研究進展

黃赟綜述 潘閩審校

·綜述·

心房顫動與炎癥關(guān)系的研究進展

黃赟綜述 潘閩審校

心房顫動是臨床上常見的心律失常疾病，主要是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)所導(dǎo)致的房律紊亂。誘發(fā)房顫的病因眾多，而目前越來越多的研究表明，炎癥是促使房顫發(fā)生的一個重要原因。本文主要對心房顫動與炎癥相關(guān)的研究進展進行綜述。

心房顫動；炎癥；他汀類藥物

心房顫動是臨床常見的一種心律失常。據(jù)國外相關(guān)資料顯示，在一般人群中，房顫的患病率達1%～2%，并且隨年齡的增長而升高：40～50歲房顫患病率不到0.5%，而80歲以上者達5%～15%；且器質(zhì)性心臟病者房顫患病率達40%［1－5］。我國成年人的房顫患病率為0.77%，并且同樣呈現(xiàn)出隨著年齡增長而升高的趨勢［6］。房顫患者死亡率比正常人高出2倍以上，而且隨著疾病的進展，會出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，尤以腦卒中和心力衰竭為甚［1，3］。房顫的病理生理機制仍不十分清楚。近年來越來越多的研究表明，炎癥與房顫的發(fā)生和發(fā)展有著非常密切的聯(lián)系。

1 炎癥與房顫的關(guān)系

盡管早在30多年前，研究者們就已注意到房顫通常與其他的心臟病共存，如心肌炎、心包炎等，并推測炎癥與房顫之間可能存在相關(guān)性［7－9］。但直到Bruins等［10］首先報道冠脈搭橋術(shù)后新發(fā)房顫顯著升高的現(xiàn)象，炎癥與房顫關(guān)系的研究才引起廣泛的關(guān)注。

1.1 組織學(xué)研究

Frustaci等［11］對12例孤立性房顫患者在藥物治療無效的情況下進行了心房組織活檢，其中8例患者心房肌組織中有炎癥細胞浸潤、心肌細胞局灶性壞死及心肌纖維化。這一結(jié)果提示炎癥可能是房顫的觸發(fā)者而非房顫的結(jié)果。在對接受過外科手術(shù)的房顫患者行左心耳的免疫組化分析后，發(fā)現(xiàn)有局部的巨噬細胞活化、黏附和聚集［12］。該結(jié)果進一步證實了房顫患者心房內(nèi)膜有局部的免疫炎癥反應(yīng)。

1.2 流行病學(xué)調(diào)查

旨在探討炎癥與房顫關(guān)系的流行病學(xué)調(diào)查——“美國心血管健康研究”（Cardiovascular Health Study）［13］入選5 806例65歲以上的老年人，隨訪（6.9±1.6）年，以評估基線C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平與房顫的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在5 491例基線時無房顫的老年人中，有897例（16%）在隨訪過程中發(fā)生了房顫；隨訪過程中發(fā)生房顫的患者，其CRP水平均有顯著升高。可見，基線CRP水平可預(yù)測未來房顫發(fā)生的危險性。這一研究結(jié)果表明，慢性低水平炎癥在房顫的發(fā)生過程中可能起觸發(fā)作用。Bruins等［10］在冠脈搭橋術(shù)后新發(fā)房顫患者中發(fā)現(xiàn)CRP水平升高，并且術(shù)后2～3 d為新發(fā)房顫高峰期，這與術(shù)后2～3 d為CRP峰值期相對應(yīng)。而在一項前瞻性研究中，在181例接受冠脈搭橋或心瓣膜置換術(shù)的患者中亦發(fā)現(xiàn)術(shù)后新發(fā)房顫患者的外周血白細胞水平有顯著和持續(xù)的升高［7－9］。

1.3 炎性標(biāo)記物與房顫

大量的研究發(fā)現(xiàn)，無論是CRP、IL-6還是TNF-α都與房顫的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［7－9］。在一項含131例房顫患者的病例－對照研究中，房顫患者CRP水平顯著高于健康對照組，持續(xù)性房顫者CRP水平高于陣發(fā)性房顫［4］。Sata等［14］在3個時間點測定竇性心律對照組及陣發(fā)性房顫組復(fù)律前后的CRP、IL-6及TNF-α水平；結(jié)果顯示，陣發(fā)性房顫患者復(fù)律前、復(fù)律后24 h及復(fù)律后2周這3個時間點的上述3個指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但均顯著高于竇性心律對照組。

炎性標(biāo)記物也與房顫類型之間具有相關(guān)性。Gedikli等［15］發(fā)現(xiàn)，所有房顫患者的CRP及IL-6水平均顯著高于正常對照組，慢性房顫及新發(fā)房顫患者CRP及IL-6水平明顯高于對照組，孤立性房顫患者CRP及IL-6水平有升高的趨勢。然而，也有研究未能發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。Marcus等［16］研究表明擬行消融術(shù)的房顫患者與對照組間CRP及IL-6水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但房顫發(fā)作時，血漿CRP及IL-6水平顯著高于基線時水平。研究中出現(xiàn)這種不一致可能與樣本量大小、血清學(xué)檢測方法的差異、房顫類型不一致以及合并不同類型心臟病等因素有關(guān)。此外，個體差異也可能會影響結(jié)果。有研究報道，IL-6的-634C／G基因型與房顫有關(guān)，G等位基因增加了老年高血壓病患者發(fā)生房顫的風(fēng)險［17］。

除上述標(biāo)記物外，一些新型的炎性標(biāo)記物，如CCL-2、YKL-40、CXCL8等也被證實與房顫的發(fā)生發(fā)展相關(guān)［18］。與CRP及IL-6來源于肝臟不同，有些標(biāo)記物，如YKL-40來源于中性粒細胞及巨噬細胞，代表了心肌的局部炎癥。

1.4 炎癥與房顫血栓的形成

房顫可引起機體的高凝狀態(tài)及形成血栓，并且使腦卒中的風(fēng)險增加。在一項對77例房顫患者的隊列研究中，血漿IL-6水平的升高是腦卒中及死亡的獨立預(yù)測因子［19］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，盡管抗凝治療可以降低腦卒中的風(fēng)險，但并不能降低血漿IL-6水平［20］。IL-6促進血栓形成的原因可能與其刺激血小板形成、增強血小板對凝血酶的敏感性以及促進纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化有關(guān)［20］。新近的一項研究顯示，房顫患者IL-6的-634C／G基因型與左房血栓和重度左房自發(fā)顯影（代表左房慢血流）有關(guān)［21］。

2 炎癥與心房重構(gòu)的關(guān)系

心房重構(gòu)分為電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，前者提供了房顫發(fā)生的觸發(fā)因素，后者則提供了房顫維持的基質(zhì)［18］。二者在房顫的發(fā)生和維持過程中起到關(guān)鍵作用。炎癥導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化以及電傳導(dǎo)不均一，從而易于誘發(fā)心房內(nèi)及心房間的傳導(dǎo)阻滯或折返，影響心肌細胞間電信號的傳導(dǎo)。因此，心房細胞及間質(zhì)的炎性過程可直接引起膜電位的波動，導(dǎo)致觸發(fā)活動的發(fā)生［7］。此外，炎癥及氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致房顫患者的心房電重構(gòu)，后者是引起房顫“連綴”現(xiàn)象、房顫復(fù)發(fā)或演變?yōu)橛谰眯苑款澋闹匾蛩兀?8］。P波離散度是預(yù)測包括房顫在內(nèi)的房性心律失常發(fā)生的一個體表心電圖的新指標(biāo)。相關(guān)研究顯示［22］，陣發(fā)性房顫患者P波離散度及hs-CRP水平均顯著高于對照組；多元Logistic回歸后，hs-CRP為P波離散度的獨立預(yù)測因子。這一研究表明，hs-CRP與P波離散度存在著相互作用且與房顫相關(guān)，炎癥在心房的電重構(gòu)中起著重要作用。這一結(jié)果為新近的一項研究所驗證［23］，該研究納入了92例陣發(fā)性房顫患者，在其復(fù)律前檢測hs-CRP，復(fù)律后即刻測量P波離散度；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hs-CRP與陣發(fā)性房顫患者P波離散度＞40 ms有關(guān)。

炎癥亦與房顫的組織重構(gòu)具有相關(guān)性。CRP水平的高低與房顫的類型、心房的擴大程度呈正相關(guān)，并且從一定程度上反映了房顫、炎癥和心房組織重構(gòu)之間的關(guān)系；同時，慢性房顫患者的左房前后徑較竇性心律者增大，伴CRP水平升高，說明心房結(jié)構(gòu)的變化與房顫的持續(xù)有相關(guān)性［24］。另外，陳楚等［9］研究發(fā)現(xiàn)，較高的TNF-α水平可能與心房結(jié)構(gòu)的重構(gòu)有關(guān)，促使房顫保持持續(xù)狀態(tài)。同時，左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）與TNF-α水平呈正相關(guān)，TNF-α有可能通過結(jié)構(gòu)重構(gòu)來影響房顫的發(fā)生和維持。

3 抗炎藥物與房顫的關(guān)系

房顫與炎癥間的相關(guān)性促使抗炎藥物應(yīng)用于臨床房顫治療中，這些非抗心律失常藥物在房顫的預(yù)防及治療中的作用已被大量臨床研究及大規(guī)模試驗所證實。

3.1 β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（他汀）類藥物

他汀類藥物是迄今為止作用最強的降脂藥物，其具有包括抗炎作用在內(nèi)的多效性效應(yīng)。相關(guān)動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可降低CRP水平、縮短房顫時程、延長心房有效不應(yīng)期、縮短心房內(nèi)傳導(dǎo)時間以及降低心房組織的炎癥反應(yīng)［25］。相關(guān)臨床研究中，無論是具有冠心病危險因素，還是已發(fā)冠心病，抑或是低射血分?jǐn)?shù)的高危冠心病患者，經(jīng)他汀類藥物治療后均能減少房顫的發(fā)生［18］；薈萃分析也證實了這一結(jié)果［26］。新近研究顯示［27］，他汀可顯著降低老年高血壓病患者新發(fā)房顫的風(fēng)險。有意思的是，他汀的這種保護作用在具有高血栓形成風(fēng)險的患者中更為突出。

長期服用他汀類藥物可減少心臟手術(shù)及非心臟手術(shù)術(shù)后房顫的發(fā)生［25］。即使是短期（14 d）給予阿托伐他汀，也能減少心臟搭橋手術(shù)術(shù)后房顫的發(fā)生［28］。然而，關(guān)于他汀類藥物在房顫治療中作用的研究，結(jié)果不盡一致。如GISSI-HF研究的亞組分析［29］顯示，羅蘇伐他汀組與安慰劑組相比，慢性心衰患者房顫的發(fā)生率分別為13.9%及16.0%；在調(diào)整了臨床變量后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.067）；而當(dāng)臨床變量、實驗室參數(shù)及背景治療一并調(diào)整后，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.038）。可能的原因有：①盡管不同的他汀類藥物都具有調(diào)脂作用，但多效性效應(yīng)存在差異，因此目前的指南不推薦他汀類藥物用于房顫的治療［5］；②不同的研究中，房顫的病因?qū)W不同，因此炎癥的負(fù)荷也不盡相同。

3.2 其他藥物

抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAS）藥物具有抗心律失常作用的同時，亦存在抗炎效應(yīng)。動物模型的研究顯示，坎地沙坦或卡托普利具有預(yù)防心房有效不應(yīng)期縮短、抑制心房早期重構(gòu)的相關(guān)作用［25］。SOLVD研究［30］顯示，給予左心功能不全的患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后，房顫的發(fā)生率為5.4%，而安慰劑組的房顫發(fā)生率則高達24%。在心臟外科手術(shù)術(shù)前，給予輕中度左心功能不全患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑，可以顯著降低術(shù)后房顫發(fā)生率［31］。然而，新近的研究顯示，纈沙坦并不能減少陣發(fā)性房顫患者的復(fù)發(fā)［32］。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用同樣得到了證實。動物研究顯示，類固醇可以減少中性粒細胞的浸潤，降低CRP水平，同時減少心律失常的發(fā)生［33］。對行心臟外科手術(shù)的患者在其麻醉后給予單劑地塞米松，可減少術(shù)后前3天新發(fā)房顫的發(fā)生［7］。小劑量甲潑尼龍與安慰劑相比，可減少陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)并避免房顫轉(zhuǎn)為永久性［34］。

4 結(jié)語

綜上所述，已有越來越多的證據(jù)支持炎癥是房顫發(fā)病的影響因素之一，但尚待更深入的研究以更好地闡明二者間復(fù)雜的相互作用。炎癥提供了臨床上房顫治療的一個新靶點。然而，關(guān)于抗炎藥物在房顫治療中的作用尚存在爭議，仍需更大規(guī)模的臨床研究使之進一步明確。

［1］Anderson JL，Halperin JL，Albert NM，et al.Management of patients with atrial fibrillation（compilation of 2006 ACCF／AHA／ESC and 2011 ACCF／AHA／HRS recommendations）：a report of the American College of Cardiology／American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］.JAm Coll Cardiol，2013，61（18）：1935－1944.

［2］Jiang MH，Su YM，Tang JZ，etal.Angiotensin-converting enzyme gene 2350 G／A polymorphism and susceptibility to atrial fibrillation in Han Chinese patientswith essential hypertension［J］.Clinics（Sao Paulo），2013，68（11）：1428－1432.

［3］Camm AJ，Lip GY，De Caterina R，et al.2012 focused update of the ESC Guidelines for themanagement of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association［J］.Eur Heart J，2012，33（21）：2719－2747.

［4］Pan M，Zhu JH，JiangWP，etal.Inflammation：a possible pathogenic link to atrial fibrillation［J］.Med Hypotheses，2006，67（6）：1305－1307.

［5］Camm AJ，Kirchhof P，Lip GY，et al.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology（ESC）［J］.Eur Heart J，2010，31（19）：2369－2429.

［6］Hu D，Sun Y.Epidemiology，risk factors for stroke，and management of atrial fibrillation in China［J］.JAm Coll Cardiol，2008，52（10）：865－868.

［7］Toutouzas K，Synetos A，Drakopoulou M，etal.The role of inflammation in atrial fibrillation：amyth or a fact？［J］.Am JMed Sci，2009，338（6）：494－499.

［8］鄭金國，鄧新桃，何永輝，等.心房顫動與白細胞介素－6的關(guān)系［J］.江蘇大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2010，20（5）：425－427.

［9］陳楚，魏美芳，潘閩.腫瘤壞死因子-α與心房顫動及左心房重構(gòu)的關(guān)系［J］.南通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2012，32（3）：185－187.

［10］Bruins P，te Velthuis H，Yazdanbakhsh AP，et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia［J］.Circulation，1997，96（10）：3542－3548.

［11］Frustaci A，Chimenti C，Bellocci F，et al.Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation［J］.Circulation，1997，96（4）：1180－1184.

［12］Yamashita T，Sekiguchi A，Iwasaki YK，et al.Recruitment of immune cells across atrial endocardium in human atrial fibrillation［J］.Circ J，2010，74（2）：262－270.

［13］Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation［J］.Circulation，2003，108（24）：3006－3010.

［14］Sata N，Hamada N，Horinouchi T，et al.C-reactive protein and atrial fibrillation.Is inflammation a consequence or a cause of atrial fibrillation？［J］.Jpn Heart J，2004，45（3）：441－445.

［15］Gedikli O，Dogan A，Altuntas I，et al.Inflammatory markers according to types of atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2007，120（2）：193－197.

［16］Marcus GM，Smith LM，Ordovas K，et al.Intracardiac and extracardiac markers of inflammation during atrial fibrillation［J］.Heart Rhythm，2010，7（2）：149－154.

［17］Li J，Song J，Jiang MH，etal.Interleukin-6 promoter polymorphisms and susceptibility to atrial fibrillation in elderly Han Chinese patientswith essential hypertension［J］.J Interferon Cytokine Res，2012，32（11）：542－547.

［18］Alegret JM，Aragonès G，Elosua R，et al.The relevance of the association between inflammation and atrial fibrillation［J］.Eur JClin Invest，2013，43（4）：324－331.

［19］Hagiwara N.Inflammation and atrial fibrillation［J］.Circ J，2010，74（2）：246－247.

［20］Gao SP，Deng XT，Ge LJ，et al.Is inflammation linked to thrombogenesis in atrial fibrillation？［J］.Int JCardiol，2011，149（2）：260－261.

［21］Deng XT，Jiang MH，Zhu JH，et al.The association of interleukin 6-634C／G polymorphism with left atrial thrombus and severe spontaneous echocontrast in patients with atrial fibrillation［J］.Clin App l Thromb Hemost，2013，19（6）：673－678.

［22］Tsioufis C，Syrseloudis D，Hatziyianni A，et al.Relationships of CRPand Pwave dispersion with atrial fibrillation in hypertensive subjects［J］.Am JHypertens，2010，23（2）：202－207.

［23］Mazza A，BendiniMG，CristoforiM，etal.C-reactive protein and P-wave in hypertensive patients after conversion of atrial fibrillation［J］.J Cardiovasc Med（Hagerstown），2013，14（7）：520－527.

［24］Kourliouros A，Savelieva I，Kiotsekoglou A，et al.Current concepts in the pathogenesis of atrial fibrillation［J］.Am Heart J，2009，157（2）：243－252.

［25］Lappega。rd KT，Hovland A，Pop GA，et al.Atrial fibrillation：inflammation in disguise？［J］.Scand J Immunol，2013，78（2）：112－119.

［26］Fauchier L，Pierre B，de Labriolle A，etal.Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of random ized controlled trials［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51（8）：828－835.

［27］Hung CY，Lin CH，Loh el-W，et al.CHADS（2）score，statin therapy，and risks of atrial fibrillation［J］.Am J Med，2013，126（2）：133－140.

［28］Baran C，，Durdu S，Dalva K，etal.Effects of preoperative short term use of atorvastatin on endothelial progenitor cells after coronary surgery：a randomized，controlled trial［J］.Stem Cell Rev，2012，8（3）：963－971.

［29］Maggioni AP，F(xiàn)abbriG，Lucci D，etal.Effects of rosuvastatin on atrial fibrillation occurrence：ancillary results of the GISSI-HF trial［J］.Eur Heart J，2009，30（19）：2327－2336.

［30］Vermes E，Tardif JC，Bourassa MG，et al.Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction：insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction（SOLVD）trials［J］.Circulation，2003，107（23）：2926－2931.

［31］Kuhn EW，Liakopoulos OJ，Borys MJ，et al.Statins improve surgical ablation outcomes for atrial fibrillation in patients undergoing concomitant cardiac surgery［J］.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2010，11（1）：24－28.

［32］GISSI-AF Investigators，Disertori M，Latini R，et al.Valsartan for prevention of recurrentatrial fibrillation［J］.N Engl JMed，2009，360（16）：1606－1617.

［33］Goldstein RN，Ryu K，Khrestian C，et al.Prednisone prevents inducible atrial flutter in the canine sterile pericarditis model［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2008，19（1）：74－81.

［34］Dernellis J，Panaretou M.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2004，25（13）：1100－1107.

Progress of research on relationship between atrial fibrillation and inflammation

Huang yun，Pan min
（Department of Cardiology，Affiliated Hospital of Nantong University；Institute of Cardiovascular Research，Nantong University，Nantong Jiangsu 226001，China）

Atrial fibrillation is a clinically usual arrhythmia，which is a disturbance of atrial rhythm mainly arising frommany small turn-back rings caused by atrial dominant turn-back ring.Among various reasons which induce the disease，inflammation proves to be an important one according to more and more studies at present.This papermainly reviews the progress of researches related to atrial fibrillation and inflammation.

atrial fibrillation；inflammation；statins

R364.5；R541.7

A

1008－0740（2014）03－0204－04

2014－04－26）

（本文編輯：顧艷）

10.13308／j.issn.1008－0740.2014.03.012

“江蘇省六大人才高峰”資助項目（2009046）

226001江蘇南通，南通大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科；南通大學(xué)心血管病研究所

黃赟，住院醫(yī)師，主要從事炎癥與心血管疾病研究。

潘閩，E-mail：panminmd＠163.com