口服替格瑞洛后致胸悶、氣喘1例

1 病例資料

患者男性,85歲,因“反復(fù)胸悶、氣喘5月余”于2013年10月入院。患者于5月余前凌晨睡眠中突感胸悶、輕度氣喘,坐起約1 h后好轉(zhuǎn),但平臥后又發(fā)作,在外院診斷為急性下壁心肌梗死,行冠脈造影和冠脈支架置入術(shù)(PCI)。術(shù)后行拜阿司匹林、波立維抗栓、立普妥調(diào)脂及利尿等治療。患者恢復(fù)良好,夜間可平臥,日常生活自理,可爬矮坡。2月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咯鮮血,外院就診,停服拜阿司匹林及波立維,1月余前開(kāi)始口服替格瑞洛抗栓治療。患者此后未再出現(xiàn)咯血,但仍時(shí)有胸悶、氣喘,活動(dòng)耐量明顯下降,平地慢走<50 m即需休息,無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難和端坐呼吸,遂入我院進(jìn)一步診治。既往有高血壓病史20余年,長(zhǎng)期口服降壓藥物,2月前因血壓偏低停藥;10年前因右側(cè)中央型肺癌在外院行介入治療2次,未行手術(shù)或化療,術(shù)后曾復(fù)查胸部CT未見(jiàn)新發(fā)異常;有慢性阻塞性肺疾病(COPD)史5年,每日少量陣咳,咯少量白黏痰;否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史;否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史;吸煙50余年,平均10支/d,已戒煙10余年;有飲酒史40余年,喝黃酒約200 ml/d。無(wú)特殊家族史。入院查體:體溫36.0℃,心率90次/min,呼吸頻率20次/min,血壓139/55 mmHg。神清合作,體位自主。皮膚黏膜無(wú)黃染,淺表淋巴結(jié)未及腫大。頸靜脈無(wú)充盈。兩肺呼吸音低,未聞及干濕啰音。心率90次/min,律齊,未聞及病理性雜音。腹軟,雙下肢無(wú)水腫。生理反射存在,病理反射未引出。入院診斷:(1)冠心病;(2)陳舊性下壁心肌梗死;(3)冠脈支架置入術(shù)后;(4)慢性心力衰竭(心功能Ⅲ級(jí));(5)高血壓(2級(jí),很高危);(6)右側(cè)中央型肺癌介入術(shù)后;(7)COPD緩解期。入院后繼續(xù)調(diào)脂、利尿,并予小劑量倍他樂(lè)克口服改善冠脈血供。入院第2天至第4天,白天患者自訴胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn)。入院第3天患者訴入院后即忘記口服替格瑞洛,遂囑其立即于當(dāng)日晚間恢復(fù)口服90 mg,2次/d。入院第4天晚間23時(shí),患者突發(fā)胸悶、氣喘,自覺(jué)呼吸費(fèi)力,從臥位坐起后無(wú)好轉(zhuǎn),無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)熱,無(wú)口唇紫紺,無(wú)胸痛、咯血,無(wú)心慌、出汗,無(wú)嘔吐、腹痛。查體:血壓 110/50 mmHg,兩肺無(wú)干濕啰音,血氧飽和度98%,心率65次/min,律齊,腹軟,雙下肢無(wú)水腫。予速尿20 mg靜推后患者自覺(jué)氣喘稍有緩解。此后2 d患者反復(fù)訴胸悶、氣喘,白天及夜間均有發(fā)作,表現(xiàn)同前,予速尿、硝酸酯類(lèi)藥物治療均無(wú)明顯緩解。復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)、肌鈣蛋白、腦鈉肽(BNP)及D-二聚體均無(wú)異常,復(fù)查心電圖無(wú)動(dòng)態(tài)改變。入院后胸部CT+肺動(dòng)脈CTA示:(1)“右肺癌介入治療術(shù)后”觀,右肺門(mén)軟組織密度影,右下肺支氣管稍擴(kuò)張,右肺多發(fā)索條影;(2)雙側(cè)胸膜增厚;(3)兩肺肺氣腫;(4)主動(dòng)脈弓多發(fā)鈣化;冠脈走形區(qū)條形致密影。腹部彩超示:膽囊炎合并膽囊結(jié)石。超聲心動(dòng)圖檢查示:二尖瓣、三尖瓣輕度反流,左室舒張功能減退,肺動(dòng)脈壓30 mmHg,左室射血分?jǐn)?shù)(EF)為58%。動(dòng)態(tài)心電圖檢查示:總心搏119 562次,心率54～127次/min,平均84次/min,竇性心律,19次室性早搏,97次單發(fā)房性早搏,1次短陣房性心動(dòng)過(guò)速,3次成對(duì)房性早搏。動(dòng)態(tài)血壓檢查示間歇性血壓偏低。ECT-肺灌注顯像檢查示:右肺前段、外段、背段、前基段肺栓塞表現(xiàn),考慮與患者既往因肺癌行肺栓塞治療相關(guān)。考慮患者胸悶、氣喘與替格瑞洛相關(guān),于入院第5天晚間開(kāi)始停服替格瑞洛,第6天晨開(kāi)始口服波立維75 mg,1次/d。此后患者胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn),活動(dòng)耐量增加至可平地慢走500 m,可走矮坡、逛超市。2014年11月13日出院后至今未再訴不適。

2 討論

胸悶、氣喘為臨床常見(jiàn)癥狀,病因一般考慮有心源性、肺源性、胸腹腔病變及神經(jīng)肌肉病變等。對(duì)于本患者,結(jié)合其既往病史,病因主要考慮以下幾點(diǎn):心衰、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)、肺栓塞。但本患者無(wú)心衰加重誘因,血BNP及肌鈣蛋白正常,心電圖無(wú)動(dòng)態(tài)改變,肺動(dòng)脈CTA及ECT-肺灌注檢查與既往相比無(wú)變化,故基本可以排除以上病因。

此時(shí)回顧病史,患者PCI后曾活動(dòng)耐量良好,在換服替格瑞洛后卻明顯下降,入院后停服替格瑞洛的2 d中,胸悶、氣喘明顯好轉(zhuǎn),恢復(fù)用藥后卻病情突然加重。因此,我們考慮病情變化可能與替格瑞洛有關(guān)。替格瑞洛是新型非噻吩吡啶類(lèi)ADP(P2Y12)受體拮抗劑,本身為活性藥物,起效快,是第1個(gè)可以口服不需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與P2Y12受體可逆性結(jié)合的抗血小板藥物,被多項(xiàng)指南推薦用于各類(lèi)ACS患者。謹(jǐn)慎使用的情況有:(1)COPD或哮喘;(2)心動(dòng)過(guò)緩未置入起搏器;(3)依從性差;(4)正在使用影響細(xì)胞色素P450、3A4代謝的藥物;(5)應(yīng)用阿司匹林劑量<100 mg/d;(6)CABG治療5～7 d內(nèi)的患者。本患者原有COPD病史,屬于需謹(jǐn)慎使用的人群。

Serebruany等[1]對(duì)新近的幾項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)行分析,觀察口服可逆性抗血小板藥物(替格瑞洛和依諾格雷)與口服不可逆性抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷等)的安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者引起更多的呼吸困難,分析這可能與其產(chǎn)生某種自身免疫反應(yīng)有關(guān),破壞了肺組織細(xì)胞的正常凋亡過(guò)程。Belchikov等[2]在研究中提出,替格瑞洛引起的呼吸困難可能與內(nèi)源性腺苷有關(guān),因?yàn)橄佘彰摪泵副灰种坪?血中腺苷濃度增大。2012年Cattaneo等[3]提出替格瑞洛引起呼吸困難可能是由于感覺(jué)神經(jīng)的P2Y12受體被抑制的假說(shuō),該假說(shuō)基于以下幾方面:(1)同替格瑞洛相似,坎那格雷、依諾格雷亦是可逆性血小板P2Y12受體抑制劑,它們亦增加呼吸困難的發(fā)病率;(2)感覺(jué)神經(jīng)的P2Y12受體被抑制將增加呼吸困難的感覺(jué);(3)血小板沒(méi)有細(xì)胞核,氯吡格雷對(duì)血小板P2Y12受體的抑制是永久的,而神經(jīng)細(xì)胞有細(xì)胞核,氯吡格雷對(duì)神經(jīng)細(xì)胞P2Y12受體的抑制可能是短暫的、一過(guò)性的;(4)替格瑞洛需2次/d服藥,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞P2Y12受體的抑制可能是永久的。Storey等[4]則在研究中發(fā)現(xiàn),冠心病患者口服替格瑞洛、氯吡格雷及安慰劑后呼吸困難的發(fā)生率分別為38.6%、9.3%、8.3%,大多癥狀輕微且持續(xù)時(shí)間短暫,而血N-末端BNP、心電圖、超聲心動(dòng)圖、肺功能等檢查亦提示發(fā)生呼吸困難的患者并沒(méi)有心、肺功能的實(shí)質(zhì)性損害。總體上說(shuō),替格瑞洛引起呼吸困難的病理生理機(jī)制尚不完全明確,但哮喘、COPD患者是服藥后發(fā)生呼吸困難的易感人群。本文患者口服替格瑞洛后出現(xiàn)與心、肺功能狀況不相符的胸悶、氣喘,停藥后即明顯好轉(zhuǎn),因此,本患者的胸悶、氣喘可明確為替格瑞洛的不良反應(yīng)所致。

[參考文獻(xiàn)]

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