活化白細胞黏附分子在腫瘤惡性生物學行為中的作用

李慧茹，劉澤兵，李桂珍

(1、天津市中醫藥研究院附屬醫院檢驗科，天津300120；2、復旦大學附屬腫瘤醫院病理科，上海200030)

活化白細胞黏附分子在腫瘤惡性生物學行為中的作用

李慧茹1，劉澤兵2，李桂珍1

(1、天津市中醫藥研究院附屬醫院檢驗科，天津300120；2、復旦大學附屬腫瘤醫院病理科，上海200030)

活性白細胞黏附分子；腫瘤；浸潤；轉移

腫瘤的發生、發展是一個多因素、多階段的過程，其中包括原癌基因的活化、抑癌基因失活、凋亡調控基因功能紊亂等多種作用因子綜合作用并產生加權效應，最終導致細胞增殖調控異常、惡性轉化、侵襲和遷徙等惡性生物學行為。大多數惡性腫瘤存在一個共同特點即原發性腫瘤多局限于某特定器官或組織內。在形成腫塊期間腫瘤細胞必然是彼此黏貼，而細胞黏附分子(Adhesion molecule,AM)在維持腫塊結構中發揮重要作用。隨著腫瘤的生長，原發性腫瘤侵犯鄰近組織或向遠處轉移。腫瘤細胞脫離原發病灶，侵犯血管或淋巴管游走至遠處器官或部位，即形成轉移(Metastasis)。黏附分子參與腫瘤細胞從原發腫塊脫離，然后與轉移灶內皮細胞進行再黏附的過程。

黏附分子是一組細胞表面蛋白，包括免疫球蛋白、鈣黏素、選擇素、整合素以及黏蛋白等5大類。AMs參與腫瘤細胞-腫瘤細胞間、腫瘤細胞-內皮細胞間、腫瘤細胞-基質間的黏附作用。活化白細胞黏附分子(Activated leukocyte cell adhesion molecule,ALCAM)，又稱CD166和MEMD，是一個糖蛋白，屬細胞黏附分子免疫球蛋白超家族成員之一。ALCAM表達定位于上皮細胞間連接處，作為黏附結構之一參與維持組織結構的穩定性[1]。目前已報道，ALCAM異常表達存在于多種人類惡性腫瘤(包括上皮源性和間質源性)，并參與腫瘤的浸潤和轉移[2]。本文主要對當前ALCAM與腫瘤惡性生物學行為相關研究進展進行綜述。

1 ALCAM結構及其功能

種屬不同ALCAM的命名也不同，如：雞中性細胞黏附分子BEN/SC-1/DM-GRASP，大鼠KGCAM，魚神經生長素等[3]。ALCAM具有5個細胞外免疫球蛋白結構域，一個跨膜區和一個胞質短尾。人的ALCAM編碼基因定位于3號染色體長臂(3q13.1-q13.2)，它含有16個外顯子并跨躍近150 kb的DNA。驅動子是TATA縮減伴近端區富于GC盒的，含有NF-κB和AP-1共有的DNA結合序列[4,5]。驅動子具有多個正性和負性調節區，其中一些具有與不同惡性腫瘤中顯著調節功能相一致的組織特異性活性。DNA-蛋白結合、報告基因實驗證實NF-κB信號傳導通路參與ALCAM的調節功能，并可能與多種腫瘤中ALCAM過表達相關。Fos相關抗原-2(Fra-2)是AP-1轉錄因子重要組成部分Fos家族成員之一，過表達Fra-2與ALCAM mRNA和蛋白表達下調相關，從而提示AP-1順式作用元件對ALCAM的負性調節作用[6]。此外，對特異性順式作用元件對ALCAM調控功能的闡述，將有助于我們了解ALCAM在多種惡性腫瘤中所扮演的角色。

在培養的內皮細胞間連接處和多種器官上皮細胞間接觸部位均可檢測到ALCAM的表達，但其功能尚未完全闡明。借助同源重組技術制備ALCAM基因缺失的小鼠，在穩定狀態下其活力、生殖力以及其它外在表象和病理生理指標無明顯變化；而進一步采用氣管內滴入脂多糖刺激這些小鼠后也未在白細胞數量和基因表型等方面顯示差異，從而提示ALCAM在跨內皮細胞遷移中作用甚微[7]。事實上，大部分驗證ALCAM功能的研究涉及使用抗體、嵌合體、Fc段標記以及可溶性亞單位阻止細胞介導的同型和異型ALCAM的黏附作用。研究數據顯示，ALCAM在免疫突觸穩定性、T細胞增殖和活化、單細胞跨內皮遷移等方面發揮重要作用[3]。此外，ALCAM與T細胞生物學的關系得到最為廣泛的研究。Zimmerman等[8]最近報道ALCAM陽性樹突細胞與CD6陽性T細胞長期接觸作用是T細胞增殖所必需的，這一發現與圖像分析T細胞抗原呈遞細胞結合物結果相一致。在免疫突觸的中心，CD6與ALCAM共定位于T細胞受體復合物。Hassan等[9]研究也發現CD6-ALCAM相互作用是T細胞活化所必需的。在T細胞活化過程中ALCAM的共同刺激作用提示ALCAM可能參與抗腫瘤免疫反應。Kato等[10]也證實腫瘤細胞表達ALCAM在活化γδT細胞過程中扮演重要角色。歸納上述數據，可推測ALCAM缺失型樹突細胞將形成與T細胞相對不穩定的接觸，從而導致T細胞活化減弱和抑制細胞增殖。這一觀點也進一步強調了ALCAM基因敲除小鼠以及其它ALCAM基因功能缺陷的遺傳動物模型在探索這一細胞黏附分子主要功能中的重要作用。

2 黑色素瘤

最初證實ALCAM在腫瘤惡性轉化中發揮作用的研究就是對黑色素瘤的研究，而事實上對黑色素瘤的研究也遠遠多于其它的腫瘤類型。研究發現，ALCAM的表達與黑色素瘤細胞系細胞黏附、聚集以及轉移能力相關[11]。van Kempen等[12]利用免疫組化實驗也驗證高表達ALCAM與黑色素瘤的進展有關。隨著黑色素瘤Clark分級水平的升高ALCAM表達也隨之上調。此外，大約半數以上黑色素瘤伴隨轉移的病例可檢測到ALCAM表達上調；Breslow深度低于1.5mm的黑色素瘤ALCAM陽性表達率低于10%，而Breslow深度大于1.5mm者陽性表達率大于70%；垂直型生長者表達ALCAM，而呈放射型生長的腫瘤則為陰性表達。構建跨膜N端截短型ALCAM片段表達載體穩定轉染黑色素瘤細胞，結果顯示轉染后降低了由野生型ALCAM介導的細胞聚集力；相反，體外細胞活力增強并促進由原發腫瘤生長向毗鄰組織浸潤的轉變,進一步驗證了ALCAM在黑色素瘤浸潤和腫瘤進展過程中所扮演的重要角色[13]。van Kilsdonk等[14]報道，過表達分泌型ALCAM亞單位(sALCAM)可干擾轉移性黑色素瘤細胞內源性ALCAM介導的聚集、抑制基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)，減弱腫瘤的浸潤性。Lunter等[15]分別采用二維單層和三維膠原凝膠培養法培養黑色素瘤細胞，研究明膠酶A/MMP-2和三元復合物MMP膜型1 (MT1-MMP/MMP-14)/MMP-2組織抑制因子(TIMP-2)/前體MMP-2(pMMP-2)的功能變化，結果顯示廣泛的細胞間接觸、細胞與基質間的相互作用以及野生型ALCAM是pMMP-2向其活化形式MMP-2轉變的必要條件。

3 乳腺癌

采用免疫印記法檢測到乳腺癌細胞系MCF-10A，MCF-10AT，DCIS.com，MCF-10CACI-A，MCF-10CA CI-D，MDA-MB-231陽性表達ALCAM，而MCF-7和MDA-MB-435為弱陽性或陰性表達[3]。實時定量PCR法檢測120例原發性乳腺癌ALCAM在轉錄水平的表達并分析其與6年隨訪資料的關系，結果顯示低水平的ALCAM mRNA表達與不良預后相關[16]。Davies等[17]研究發現在原發性乳腺癌中，ALCAM轉錄水平低表達與骨轉移及預后差相關。而Piao和Burkhardt等研究結果則顯示，導管內和浸潤性乳腺癌與正常乳腺組織比較ALCAM表達水平均升高，且胞質高表達與患者無病生存期縮短相關。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陽性或陰性表達在乳腺腺癌的治療中具有重要意義。25%～30%的乳腺癌是ER(-)/PR(-)型，它們的臨床過程表現為較強的侵襲性，也意味著較少的治療選擇[18,19]。Doane等[20]研究提示ALCAM在ER(-)/PR(-)乳腺癌開發雄激素治療策略中的潛在價值。另有研究表明，Fra-2的高表達與乳腺癌侵襲性增強相關，而Fra-2的高表達與ALCAM mRNA和蛋白表達下調相關。因而推測上調Fra-2蛋白表達促進乳腺癌轉移，部分原因是下調細胞-細胞間黏附分子(包括ALCAM)所致[21]。從而得到共識：在乳腺癌中ALCAM表達降低，至少在RNA水平，是一個不良預后因子。此外，數據顯示ALCAM與骨橋蛋白在ER(-)/HER2(-)乳腺癌中表達顯著相關，骨橋蛋白高表達伴ALCAM低表達患者生存時間顯著縮短[22]。King等[23]等報道，至少部分由于驅動子多個片段DNA甲基化顯著削弱了循環腫瘤細胞彼此間的黏附性，可能因此而發生轉移。Kulasingam等[24]研究發現血清ALCAM可以作為乳腺癌一個新型生物標記物并可能具有一定的診斷意義。

4 胃癌和結直腸癌

Weichert等[25]采用免疫組化法檢測111例結直腸癌組織中ALCAM的蛋白表達，借助半定量記分系統進行分析，結果顯示：58.6%癌組織呈胞質強陽性表達，30.6%的癌組織胞膜強陽性表達；ALCAM蛋白表達與患者年齡、腫瘤分期、分級、淋巴結轉移等參數無關；ALCAM蛋白膜表達與患者生存時間縮短顯著相關。由此推測，在結腸癌惡性轉化過程中ALCAM上調表達可能是一個早期事件，因為在癌前病變腺瘤中可檢測到其陽性表達。此外，研究發現在結腸腺瘤胞質存在ALCAM蛋白陽性表達與結直腸癌的總體生存率呈現正相關[26]。Ishigami等[27]也報道ALCAM表達可以作為胃癌評價預后的參數之一。

5 前列腺癌

在多種前列腺癌細胞系中可檢測到ALCAM表達，但表達部位不盡相同。免疫細胞化學實驗結果顯示：細胞系DU145和LNCaP定位在細胞-細胞接觸部位，ALVA-31、PC-3和PPC-1定位于胞質，而JCA-1和TSU-pr1定位不是唯一的。ALVA-31、PC-3和PPC-1細胞異位表達α-連環蛋白可募集ALCAM和E-鈣黏附蛋白至細胞-細胞接觸部位，從而提示連環蛋白家族對ALCAM細胞內定位的調節作用[28]。此外，9例Gleason分級4/5的前列腺癌與8例良性前列腺增生相比組織中ALCAM基因表達上調3倍[29]。免疫組化實驗證實，ALCAM可表達于正常的前列腺上皮，雖然前列腺上皮內瘤變(PIN)中表達強于正常上皮，但顯示較大變異。冰凍切片免疫組化染色結果顯示，81%的前列腺腫瘤至少呈ALCAM局部上調表達。在Gleason分級較高的前列腺癌中顯示較高的ALCAM下調表達現象[30]。Kristiansen等[31]報道，與癌旁正常組織相比86%的前列腺癌組織ALCAM蛋白上調表達，陽性著色定位于胞質和胞膜。陽性表達(胞質或胞膜)與pT分期、腫瘤分級和殘瘤水平(R0/R1)無顯著關聯。最新研究顯示，ALCAM低表達與高級別的前列腺癌和早期復發相關[32]。

6 卵巢癌

研究發現sALCAM含有大部分的胞外結構域，被發現于卵巢癌患者血清和腹水中。卵巢癌中sALCAM受ADAM17/TACE基因調控表達，抑制ALCAM介導的黏附功能可提高腫瘤細胞活力和侵襲性[33]。Mezzanzanica等[34]利用免疫組化法分析109例卵巢癌組織后發現，ALCAM膜表達于正常卵巢上皮，67%的卵巢癌組織呈胞質表達而膜表達減低或缺失，ALCAM膜表達下降或缺失與不良預后相關。研究發現卵巢癌患者血清sALCAM水平顯著高于正常對照組，與血清糖類抗原125 (CA125/MUC16)直接相關，進一步研究發現血清sALCAM水平升高與侵襲性強、較高級別的卵巢癌相關，上述結果在移植瘤動物實驗中得到再次驗證。據此他們認為sALCAM是卵巢癌的腫瘤標志物，并與侵襲性更強的腫瘤相關[35]。

7 其它

利用Northern blot法檢測到BIUC細胞系T24呈ALCAM mRNA強陽性表達[5]。免疫組化實驗研究52例BIUC，結果顯示：ALCAM蛋白僅表達于癌旁正常膀胱尿路上皮表層傘細胞；19例(36.5%) BIUC呈陽性表達，表達部位也顯示α-連環蛋白和E-鈣黏附蛋白的異常表達；ALCAM蛋白表達與BIUC分級、分期及不良預后相關[36]。借助免疫組化和半定量逆轉錄PCR法，Verma等[37]發現在食道鱗狀細胞癌組織中ALCAM mRNA和蛋白均過表達，且蛋白過表達與腫瘤臨床分期、高侵襲性及淋巴結轉移相關。由于在癌前病變不典型增生組織中也檢測到異常表達，因而提示ALCAM作為早期診斷指標和預后評估參數的可能。Sawhney等[38]報道ALCAM表達上調在口腔腫瘤形成過程中是一個早期事件，腫瘤細胞胞質內聚集是口腔鱗狀細胞癌不良預后的指標之一。Ihnen等[36]分別采用免疫組化法檢測233例宮頸癌ALCAM表達，ELISA法測定55例患者血清sALCAM蛋白水平，結果顯示：癌組織中58.4%存在ALCAM過表達，而正常宮頸外皮和內皮均為陰性表達；癌組織中高表達與腫瘤特異性生存率和無瘤生存率下降相關；癌組織中ALCAM高表達的患者接收放、化療后預后較低表達或陰性表達者好；血清sALCAM水平與宮頸癌組織中表達無關。所以Ihnen等[39]推測ALCAM可作為某一療法效果敏感的預測指標之一。免疫組化法研究147例非小細胞肺癌(NSCLC)結果顯示，ALCAM膜表達66例(44.9%)，胞質表達57例(38.8%)，膜高表達與整體生存時間縮短相關；在體外，沉默表達ALCAM可顯著抑制NSCLC細胞系HCC193和H596浸潤和遷移。因此Ishiguro等[40]提出ALCAM膜高表達可作為NSCLC預后評價指標之一，過表達ALCAM可能參與NSCLC的惡性轉化。

8 總結與展望

ALCAM作為細胞黏附分子家族成員之一表達在多種器官或組織，它們聚集在細胞-細胞接觸間隙與維持多種器官上皮結構的完整性密切相關。ALCAM受順式作用元件和轉錄因子調控表達的確切機制尚未完全闡明。然而，不斷更新的研究數據提示ALCAM受rel家族成員轉錄激活，受AP-1相關因子的抑制作用。目前研究最多的是ALCAM在樹突細胞介導的T細胞激活與增殖作用過程中的功能。ALCAM異常表達存在于多種人類惡性腫瘤(黑色素瘤，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌、結直腸癌，膀胱浸潤性尿路上皮癌及食道鱗狀細胞癌等)。但不同實驗室在研究不同腫瘤類型時，即使同一腫瘤采用不同方法在不同基因表達水平的檢測，所得到的結論并不一致。顯然，需更多的研究來驗證ALCAM在每種腫瘤類型發生、發展中作用，為開發原發性或轉移性腫瘤新型治療靶點提供必要的理論支持。

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R730.231,R73-37

A

1674-1129(2014)04-0409-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2014.04.015

2014-03-07；

2014-05-21)

國家自然科學基金項目(編號：81272880)；復旦大學上海醫學院青年骨干科研啟動基金資助項目(編號：11L-70)。

李慧茹，出生于1979年，本科,技師，主要從事腫瘤分子研究。

李桂珍，女，1962年出生，副主任技師，主要從事腫瘤分子學研究。