醋酸阿比特龍的合成

丁亞明，顧曉波

(1.無錫衛生高等職業技術學校，江蘇 無錫 214111；2.江蘇省原子醫學研究所 衛生部核醫學重點實驗室 江蘇省分子核醫學重點實驗室，江蘇 無錫 214063)

醋酸阿比特龍化學名為(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯(Ⅰ)，是由美國Centocor Ortho公司開發的口服CYP17抑制劑，2011年4月28日經美國FDA批準上市，與潑尼松聯用治療去勢抵抗性前列腺癌，其商品名為Zytiga[1-3]。

目前，化合物Ⅰ的合成路線主要有3條：(1)以醋酸去氫表雄酮為起始原料，經三氟甲基化，再與二乙基-(3-吡啶基)硼烷發生Suzuki 偶聯得化合物Ⅰ，總收率48.7%[4-5]；(2)以去氫表雄酮(Ⅱ)為原料與水合肼反應生成腙，然后經碘氧化得到17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，再與二乙基-(3-吡啶基)硼烷發生Suzuki偶聯得阿比特龍，最后3-位羥基乙酰化得化合物Ⅰ，總收率41.5%[6-7]；(3)對路線(2)進行改進，將第三步中昂貴的二乙基-(3-吡啶基)硼烷替換成3-吡啶溴化鋅[8]。路線(1)、(2)都要使用二乙基-(3-吡啶基)硼烷，而硼烷類化合物制備條件較為苛刻，價格昂貴；另外，路線(1)中使用的三氟甲磺酸酐也比較昂貴，因此，路線(1)和路線(2)生產成本較高。路線(3)的不足之處是制備3-吡啶溴化鋅的過程中需要-78 ℃的苛刻條件。為此，對路線(3)進行改進，用3-吡啶溴化鎂代替3-吡啶溴化鋅合成化合物Ⅰ，合成路線見圖1。

圖1　醋酸阿比特龍的合成路線

1　實驗

1.1　試劑與儀器

異丙基溴化鎂(1 mol·L-1四氫呋喃溶液)，百靈威化學科技有限公司；其余試劑均為分析純或化學純，國藥集團化學試劑有限公司。

Bruker AVANCEⅢ 400MHz型核磁共振波譜儀(TMS為內標，CDCl3為溶劑)；Perkin Elmer Lambda 25型紫外可見分光光度計；RE-2000型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠。

1.2　去氫表雄酮-17-腙(Ⅲ)的合成[7-8]

在150 mL三口燒瓶中依次加入2.88 g(0.01 mol)化合物Ⅱ、40 mL乙醇、1.88 g(0.03 mol)80%水合肼，室溫下充分攪拌；加入1 mL 0.2 mol·L-1硫酸，室溫下攪拌反應40 h，TLC分析確定反應終點。反應完畢，加入50 mL水，抽濾，濾餅用水(25 mL×2)洗滌，干燥，得2.97 g白色固體即化合物Ⅲ，收率98.3%，m.p.203～205 ℃(文獻[7]值：收率98%，m.p.204～206 ℃)。

1.3　17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇(Ⅳ)的合成[7，9]

在250 mL三口燒瓶中依次加入5.6 g(0.022 mol)碘、100 mL四氫呋喃、7.5 mL(0.053 mmol)三乙胺，冰浴下緩慢滴加3.2 g(0.011 mol)化合物Ⅲ的80 mL四氫呋喃溶液，滴加完畢抽濾，濾液減壓濃縮，油狀物油浴反應4 h。反應完畢，加入15 mL乙酸乙酯，有機相用稀鹽酸(10 mL×2)洗滌，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取水相；合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸得黃色固體，用乙醇-水重結晶，得3.95 g淡黃色固體即化合物Ⅳ，收率90.3%，m.p.174～176 ℃(文獻[9]值：m.p.173～175 ℃)。

1.4　3-吡啶溴化鎂(Ⅴ)的合成

在250 mL三口燒瓶中依次加入100 mL四氫呋喃、9.5 g(0.06 mol)3-溴吡啶，室溫下緩慢滴加60 mL(0.06 mol) 1 mol·L-1異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，滴加完畢，繼續攪拌2 h，旋蒸得化合物Ⅴ，直接投入下步反應。

1.5　17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(Ⅵ)的合成

在250 mL三口燒瓶中依次加入2.7 g(0.015 mol)3-吡啶溴化鎂、100 mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解，繼續加入4 g(0.01 mol)化合物Ⅳ和0.12 g(0.1 mmol)四(三苯基膦)鈀，35 ℃下攪拌反應4 h，TLC分析確定反應終點。反應完畢，加0.5 mol·L-1鹽酸調溶液pH值為2，加入100 mL乙酸乙酯-水(1∶1)的混合液，分液，水層中加飽和碳酸氫鈉溶液調溶液pH值為8，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取；合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，再經活性炭脫色，濾液經旋蒸得黃色固體，用正己烷重結晶，得2.4 g白色固體Ⅵ，收率68.8%，m.p.210～213 ℃(文獻[6]值：收率56%，m.p.214～218 ℃)。

1.6　醋酸阿比特龍(Ⅰ)的合成

在150 mL三口燒瓶中依次加入3 g(8.6 mmol)化合物Ⅵ、90 mL乙醚、2.2 mL(12.9 mmol)二異丙基乙胺，攪拌均勻，緩慢滴加0.9 mL(12.7 mmol)乙酰氯，室溫下攪拌反應4 h，TLC分析確定反應終點。反應完畢，抽濾，濾液再經活性炭脫色，旋蒸得黃色固體，用乙醇-水重結晶，得2.8 g白色固體即化合物Ⅰ，收率83.1%，m.p.143～145 ℃(文獻[6]值：收率84%，m.p.142～144 ℃)。

2　結果與討論

2.1　中間體和目標產物的表征

17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇(Ⅵ)：元素分析，C24H31NO，實測值(計算值)，%：C 82.41 (82.48),H 8.90 (8.94),N 3.96 (4.01)。1HNMR (400 MHz,CDCl3),δ:1.06(s,3H,19-CH3)，1.08(s,3H,18-CH3)，3.52～3.56(m,1H,3α-H)，5.38(m,1H,6-H)，5.98(m,1H,16-H),7.20～7.23(m,1H,Py 5-H)，7.64(d,1H,J=8.0 Hz,Py 4-H)，8.44(d,1H,J=4.6 Hz,Py 6-H)，8.63(s,1H,Py 2-H)。

醋酸阿比特龍(Ⅰ)：元素分析，C26H33NO2，實測值(計算值)，%：C 79.70(79.76),H 8.41(8.49),N 3.49(3.58)。1HNMR (400 MHz,CDCl3),δ:1.06(s,3H,19-CH3)，1.09(s,3H,18-CH3)，2.02(s,3H,CH3CO2)，4.51～4.56(m,1H,3α-H)，5.40(m,1H,6-H)，5.98(m,1H,16-H),7.18～7.22(m,1H,Py 5-H)，7.61(d,1H,J=7.8 Hz,Py 4-H)，8.47(d,1H,J=4.2 Hz,Py 6-H)，8.61(s,1H,Py 2-H)。

2.2　反應時間對化合物Ⅵ收率的影響

在制備化合物Ⅵ的反應中，3-吡啶溴化鎂和化合物Ⅳ的投料比為1.5∶1、溫度為35 ℃，考察不同反應時間對化合物Ⅵ收率的影響，結果見表1。

表1反應時間對化合物Ⅵ收率的影響

Tab.1EffectofreactiontimeontheyieldofcompoundⅥ

反應時間/h345收率/%573688701

由表1可知，隨著反應時間的延長，化合物Ⅵ收率升高，超過4 h后，升幅趨緩。因此，選擇最佳反應時間為4 h。

2.3　反應溫度對化合物Ⅵ收率的影響

在制備化合物Ⅵ的反應中，3-吡啶溴化鎂和化合物Ⅳ的投料比為1.5∶1、反應時間為4 h，考察反應溫度對化合物Ⅵ收率的影響，結果見表2。

表2反應溫度對化合物Ⅵ收率的影響

Tab.2EffectofreactiontemperatureontheyieldofcompoundⅥ

反應溫度/℃253545收率/%562688691

由表2可知，隨著反應溫度的升高，化合物Ⅵ收率升高，超過35 ℃后，升幅趨緩。因此，選擇最佳反應溫度為35 ℃。

3　結論

改進了醋酸阿比特龍的合成路線，以去氫表雄酮為原料，經與水合肼縮合、碘代、再與3-吡啶溴化鎂發生偶聯反應、乙酰化等4步反應合成了目標產物醋酸阿比特龍，總收率為51.4 %。確定了合成化合物Ⅵ的最佳反應時間和反應溫度為4 h、35 ℃。該路線反應條件溫和、原料價廉易得、生產成本較低。

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