血壓晝夜節(jié)律對原發(fā)性高血壓患者用藥的指導※

岳聰聰 王權(quán) 杜宇征 張麗麗 王舒

（天津中醫(yī)藥大學2011級碩士研究生，天津 300073）

24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）是指使用動態(tài)血壓記錄儀測定人體晝夜24 h內(nèi)每間隔30～60 min的血壓值，它包括24 h平均血壓、白天及夜間平均血壓、血壓晝夜節(jié)律、血壓負荷、晨峰血壓及血壓變異性等等，它在預測高血壓靶器官損害等方面發(fā)揮了重要的作用，對原發(fā)性高血壓的診斷和治療提供了依據(jù)，也為原發(fā)性高血壓的研究開闊了新的領域和前景。茲從血壓晝夜節(jié)律方面闡述其對原發(fā)性高血壓用藥的指導作用。

1 血壓晝夜節(jié)律定義

正常人的血壓波動呈雙峰一谷，晝夜節(jié)律采用夜間血壓下降率表示，即（日間平均值-夜間平均值）/日間平均值，多數(shù)患者的夜間睡眠血壓下降＜10%，稱為非杓型，＞20%稱為超杓型，10%＜夜間脈壓下降率＜20%稱為杓型，杓形血壓節(jié)律對保護心血管的正常結(jié)構(gòu)和功能起著重要的作用，長期血壓節(jié)律異常會引起血管壁的損傷，從而損傷靶器官，導致臨床并發(fā)癥的發(fā)生［1］。

2 血壓晝夜節(jié)律異常的機制

夜間血壓升高，晨峰血壓升高，血壓節(jié)律異常可能有如下原因:①神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)異常。清晨的血漿兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素水平，腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平均高于夜間水平，而且交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，不僅使心血管總外周阻力及心排血量增加，而且還間接增加水鈉潴留，增加體液量，導致動脈血壓升高。②血管內(nèi)皮功能受損。原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能受損、內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮依賴性舒張作用減弱，會抑制一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，從而不能有效地拮抗內(nèi)皮素的縮血管和促平滑肌增殖的效應，使血管收縮、管腔狹窄。清晨交感神經(jīng)系統(tǒng)即刻激活引起周圍血管阻力迅速升高，出現(xiàn)晨峰高血壓，血壓節(jié)律的異常。方根強［2］研究表明，中老年高血壓患者晨峰血壓程度與血管內(nèi)皮受損程度呈正相關。③壓力反射作用減弱。清晨壓力感受器敏感性降低，老年人壓力感受器反射敏感性隨著年齡增加而逐漸減弱。許多報道都顯示，隨著年齡的增長，晨峰血壓增高明顯［3］。④基因的影響:研究發(fā)現(xiàn)具有不同的下丘腦激素基因表達的小鼠，由于基因表達不同，影響晨峰血壓［4］。

3 血壓晝夜節(jié)律對高血壓患者用藥的指導

根據(jù)不同藥物的藥代學特點，使用不同藥物劑型、控制藥物釋放時間，以改變異常的血壓晝夜節(jié)律，稱為時間治療學［5］。目前大量研究表明，運用時間治療學將高血壓的晝夜模式糾正為杓型是可以獲益的［6］。血壓晝夜節(jié)律紊亂可進一步加重靶器官損害并伴隨血管結(jié)構(gòu)的改變［7］。所以，選擇合適的降壓藥以及正確的服用方法至關重要。與傳統(tǒng)診所血壓相比，24 h ABPM對血壓晝夜節(jié)律觀察及臨床結(jié)果預測方面更有價值［8］。根據(jù)血壓晝夜節(jié)律對高血壓用藥指導是指對降壓藥物選擇以及給藥方式的選擇。降壓藥物的選擇包括劑型選用長效制劑、更改服藥時間（臨睡前服用降壓藥物、定時夜間控釋制劑等）。

3.1 根據(jù)各類藥物自身特點來選擇藥物降壓藥物的選擇，最主要是根據(jù)患者的危險因素、亞臨床靶器官損害及臨床并發(fā)癥情況，合理選擇降壓藥。最近臨床研究發(fā)現(xiàn)［9］，在5類降壓藥中，在降低夜間血壓及恢復血壓晝夜節(jié)律方面，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）療效較穩(wěn)定;鈣離子通道阻滯劑（CCB）及α受體阻滯劑雖然有效，但缺乏穩(wěn)定性;β受體阻滯劑與其他降壓藥相比能降低呼吸睡眠暫停綜合征患者的夜間血壓;利尿劑對血壓晝夜模式無明顯影響，但鹽敏感高血壓患者除外。Uzi T等［10］研究了使用呋塞米治療的原發(fā)性高血壓患者21例，根據(jù)其治療前后的ABPM結(jié)果，發(fā)現(xiàn)鹽敏感患者限鹽后夜間血壓降低但是非杓型增加，并且非杓型患者的夜間收縮壓與舒張壓均顯著降低。此外，對降壓藥物的選擇需結(jié)合藥物自身特點，如藥物的起效時間，達到峰值的時間，藥效維持時間及半衰期來選擇適合患者的藥物。良好的降壓藥物是每日服1次就可以維持1 d的血壓，常用的指標有谷峰比值、夜間血壓、晨峰血壓來評價降壓藥物的連續(xù)性與平穩(wěn)性［11］，當用藥后谷峰比值＞50%時表明患者的血壓波動較小，谷峰比值＜50%時，表明患者血壓變異性較大，要達到平穩(wěn)降壓則須增加藥物劑量。在藥物選擇方面，選擇半衰期較長的藥物，半衰期＞8 h的藥物往往有一個較好的谷峰比值。此外，藥物也可以通過改變劑型來實現(xiàn)緩釋或控釋的藥物釋放方法，從而使一些半衰期較短的藥物也能成為長效劑型。

3.2 選用長效制劑針對晨峰血壓過高，選用適當?shù)慕祲核幬铮瑧瞄L效降壓藥使24 h平穩(wěn)降壓，避免應用降壓藥物造成的醫(yī)源性血壓波動。降壓藥的長效制劑可確保1次給藥維持24 h的治療效果，較短效制劑更有利于維持正常的晝夜節(jié)律。選擇晚間給藥能更有效地降低非杓型血壓的夜間血壓升高現(xiàn)象［12］。2010年中國高血壓防治指南也明確指出:推薦每日使用一次能夠控制24 h血壓的降壓藥物，以平穩(wěn)降壓并控制晨峰血壓。其實使用長效制劑有利于維持血壓晝夜節(jié)律。但目前為止，對血壓晝夜節(jié)律的干預似乎也僅限于推薦使用長效藥物，其他類降壓藥物對夜間血壓的影響有何差別，國內(nèi)相關專題研究較少，而在長效降壓藥物中又如何選擇，臨床醫(yī)生仍需進一步探索。

3.3 調(diào)整服藥時間采用早、晚分次服藥能較長時間維持血液中降壓藥物的濃度，使夜間及清晨的血藥濃度維持于較高水平，有效控制夜間血壓，并能延緩清晨時段血壓的快速升高，從而有效控制血壓晨峰。這種服藥方式有利于維持血壓的正常晝夜節(jié)律，使非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)樾脱獕海档托难懿〉陌l(fā)生率與死亡率，并且分次服藥不易引起低血壓的發(fā)生［13］。Minutolo R等［14］在一個小交叉研究中發(fā)現(xiàn)在早上和晚上睡前改用不同降壓藥，結(jié)果血壓晝夜節(jié)律回復、夜間收縮壓降低。張建明等［15］對133例血壓控制正常的原發(fā)性高血壓患者進行ABPM，隨后對血壓晝夜節(jié)律異常者進行用藥調(diào)整，用藥調(diào)整至白晝血壓穩(wěn)定在正常值之內(nèi)后1周，再次行ABPM。結(jié)果:對原發(fā)性高血壓患者進行合理的降壓藥物選擇并調(diào)整給藥時間，不但可以有效降低血壓，還可以糾正血壓晝夜節(jié)律異常，從而更趨全面地糾正血壓異常。Hermida等［16］將250例原發(fā)性高血壓患者隨機分為2組，對照組在早上服藥，實驗組在晚上至少服用1種藥物。結(jié)果:睡前服用降壓藥的患者全天血壓控制平穩(wěn)、睡眠血壓降低，提示睡前使用ACEI、ARB及CCB均能降低夜間血壓。

通過選擇合適的藥物、給藥方法，恢復夜間高血壓患者的異常晝夜節(jié)律，可以最大限度地減少靶器官損害［17］。盡管將睡眠時血壓由非杓型向杓型轉(zhuǎn)化存在獲益，但過度降低夜間血壓仍存一定風險，如睡眠期間超杓型血壓可能引發(fā)夜間腦梗死及心血管事件增加［18］。如何在用藥過程中平衡利弊，需要進一步的研究。

總之，ABPM能幫助顯示24 h降壓效果，清楚地顯示藥物的效應及有效時間，及時發(fā)現(xiàn)過度降壓及降壓不足，從而為臨床醫(yī)師調(diào)整合理劑量及投藥效度及時間，采取最合理、最有效、最佳的降壓治療提供幫助。血壓晝夜節(jié)律異常的患者，我們可以從選擇長效控釋劑型不僅能控制24 h的血壓，而且使患者降壓平穩(wěn)，必要的時候聯(lián)合用藥，用藥時間改為晨起和臨睡前，從而延長藥物的降壓時間［8］，這是目前最佳的治療途徑。然而，即使都是長效藥物，但不同類型和同一類型不同種類之間在控制血壓變異和晨峰方面存在明顯差別，故臨床上對降壓藥的選擇需要結(jié)合具體的藥物的具體的特點選擇。

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（本文編輯:李珊珊）