胰島素樣生長因子1及其受體與子宮內膜癌的關系研究進展

張自輝，葉紅

(三峽大學第一臨床醫學院，湖北 宜昌 443002)

胰島素樣生長因子1及其受體與子宮內膜癌的關系研究進展

張自輝，葉紅

(三峽大學第一臨床醫學院，湖北 宜昌 443002)

子宮內膜癌是常見的婦科惡性腫瘤，隨著對子宮內膜癌分子機制研究的不斷深入，針對其發病機制及靶向治療的研究已成為新的研究熱點。研究表明，胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)及其受體在子宮內膜癌細胞的惡性表型轉化、生長、侵襲及轉移等方面具有重要作用。靶向IGF-1/ IGF-1R治療子宮內膜癌可顯著抑制子宮內膜癌的增殖和侵襲能力，增強癌細胞對化療藥物的敏感性。因此，將IGF-1/IGF-1R作為子宮內膜癌治療潛在靶點具有重要的臨床意義。

胰島素樣生長因子1；子宮內膜癌；靶向治療

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1130

子宮內膜癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，多表現為絕經后陰道出血，其癥狀出現較早，早期診斷較易，預后較好。然而，近年來子宮內膜癌的發病率不斷增加，其發病機制尚待進一步研究。目前針對子宮內膜癌分子機制研究的不斷深入，其發生發展機制及靶向治療受到廣泛關注。研究表明，胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)及其受體在子宮內膜癌的發生發展中具有重要作用[1]。此外，研究還發現：在子宮內膜癌中IGF-1R表達顯著增加，并且與子宮內膜癌的分級和分期顯著相關[2]。因此，本文綜述了近年來IGF-1及其受體在子宮內膜癌中的相關研究進展。

1 IGF-1及其受體生物學特性

IGF-1是促有絲分裂生長因子家族成員，由70個氨基酸殘基組成的單鏈蛋白，參與調節激素合成和分泌、細胞趨化遷移以及細胞免疫功能。研究發現，IGF-1與胰島素樣生長因子-1受體(Insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)結合發揮其功能，包括跨膜異源的有絲分裂信號、抗細胞凋亡和轉化作用[3]。IGF-1R是位于細胞膜上的酪氨酸激酶受體，由2個α亞基和2個β亞基共價結合的多肽鏈組成，其α亞基位于細胞外并決定配體的特異性，β亞基為酪氨酸激酶活性區。當配體與IGF-1R的α亞基結合，引起β亞基構象改變，從而促進IGF-1R磷酸化，并參與胞內第二信使傳遞途徑進而發揮其生物學功能。

研究證實，IGF-1與IGF-1R結合可引起β亞基磷酸化，激活腫瘤發生發展相關的下游蛋白[4]。IGF-1R的酪氨酸激酶結構域與多個胞內第二信使途徑相關聯，如Ras-Raf-MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)/Akt信號途徑[5]，可促進細胞增殖，抑制腫瘤細胞凋亡。研究還發現，多種腫瘤來源的細胞系均高表達IGF-1R，從而促進細胞的生長增殖；而抑制IGF-1R的表達可阻止IGF-1刺激引起的細胞增殖[6]。因此，IGF-1R不僅在正常的細胞周期中具有重要作用，其在腫瘤的發生發展過程中也扮演著關鍵角色。在正常的子宮內膜中，IGF-1的表達和信號的周期性變化可通過影響子宮內膜增生、分泌和月經周期從而調節絕經前子宮內膜向絕經期子宮內膜的過渡。近年來的研究認為，IGF-1R在子宮內膜癌發生發展過程中發揮著關鍵作用，IGF-1R基因表達的改變對子宮內膜癌惡性表型的發展具有重要意義[2-3]。

2 IGF-1及其受體與子宮內膜癌

研究表明，IGF-1與子宮內膜癌的發生發展具有密切聯系[1]。IGF-1及其受體涉及的信號通路參與子宮內膜癌的生長、增殖、侵襲以及轉移等。孫紅敏等[7]采用Western Blot方法檢測子宮內膜癌組織中IGF-1R的表達情況，研究發現子宮內膜癌組織中IGF-1R的表達顯著高于子宮內膜組織，且與臨床分期正相關。近年來研究表明，IGF-1R與子宮內膜癌的轉移有關，特別是與其淋巴結轉移密切相關。Pengchong等[2]對子宮內膜癌中IGF-1R及運用D2-40標記的淋巴管進行檢測，提示IGF-1R在子宮內膜癌中的表達與淋巴結的轉移情況顯著相關，這說明IGF-1R可能通過某種途徑促進淋巴管的生成和轉移，但其具體機制仍不清楚。侯亞莉[8]采用免疫放射分析法檢測35例子宮內膜癌患者術前、術后1個月的血清IGF-1表達水平，結果顯示低分化子宮內膜癌患者血清IGF-1水平顯著高于高、中分化者，且與術前IGF-1水平相比，術后1個月時IGF-1水平明顯降低。因此，術前術后檢測IGF-1水平有助于評估療效，并能指導術后的輔助治療。

子宮內膜癌中IGF-1及IGF-1R的高表達與多種因素有關。胰島素樣生長因子結合蛋白3(Insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)是IGF的主要轉運蛋白，其可與IGF-1高親和力結合形成轉運復合物，因此IGFBP-3與IGF-1結合可調節IGF-1與IGF-1R的結合，從而調節IGF-1的生理功能。研究證實，血液循環中高水平IGFBP-3可以降低子宮內膜癌的風險。在子宮內膜樣卵巢癌中，IGFBP-3可抑制癌細胞的遷移、侵襲和轉移，但不能抑制癌細胞的增殖[9]。Gribben等[10]研究發現，子宮內膜癌中IGFBP-3的表達水平與癌細胞的遷移能力呈負相關，IGFBP-3可抑制子宮內膜癌細胞的遷移力。此外，抑癌基因p53與IGF-1R的表達水平密切相關。Attias-Geva等[11]研究發現，p53可能與鋅指蛋白1(Sp1)相互作用參與抑制IGF-1R基因啟動子來調控IGF-1R基因的表達。

總之，在子宮內膜癌中，IGF-1R通過某些機制介導腫瘤的生長、增殖、侵襲和轉移，并且和組織學分級和臨床分期顯著相關，因此，檢測IGF-1R的表達可能有助于評估子宮內膜癌患者預后，而針對IGF-1R的靶向治療子宮內膜癌具有廣闊的研究價值。

3 靶向IGF-1R治療與子宮內膜癌

由于IGF-1及其受體在腫瘤中發生發展中的重要作用，其在癌癥靶向治療中是一個非常活躍的治療靶點。IGF-1R靶向治療主要涉及以下幾個方面：(1)采用RNA干擾(RNAi)技術、反義寡核苷酸技術，靶向沉默IGF-1R基因，阻斷其信號通路，抑制相關蛋白的表達；(2)合成IGF-1R的單克隆抗體，利用該抗體對IGF-1R的高親和力，可競爭性抑制IGF-1與其受體的相互作用，即封鎖配體-受體間的相互作用；(3)運用酪氨酸激酶抑制劑抑制IGF-1R的激活，從而阻斷其下游的信號通路。近年來已采用多種方法在體內或體外阻斷IGF-1R的信號，包括單克隆抗體、IGF-1R反義寡核苷酸、小干擾RNA和酪氨酸激酶抑制劑等[3]。

RNA干擾(RNAi)是利用同源性雙鏈RNA誘發序列特異的轉錄后基因沉默現象，通過使mRNA發生降解而抑制相關蛋白表達。近年來，RNAi技術發展迅速，由于其具有高效、特異以及可遺傳性等特點[12]，同時可有效的沉默特定基因，已經成為基因的靶向治療的研究熱點，同時也為腫瘤的基因治療提供了一個新方向。舒珊榮等[13]采用RNA干擾技術沉默IGF-1R基因對子宮內膜癌細胞增生及裸鼠成瘤的作用時發現，靶向IGF-1R基因的siRNA可以有效地抑制IGF-1R基因的表達，從而促使細胞凋亡，抑制細胞生長及成瘤作用。同時研究發現采用siRNA干擾技術沉默IGF-1R的表達，通過抑制下游信號通路的傳導，可增強子宮內膜癌對順鉑的化療敏感性。

IGF-1R單克隆抗體可以通過干擾配體與受體的結合而阻斷受體的信號轉導。近年來已研發多種IGF-1R的單克隆抗體，如MK0646、AMG-497、AVE-1642、IMC-A12等。MK-0646是一種重組的人源化IgG1單克隆抗體，該抗體對人IGF-1R具有高親和力并抑制腫瘤細胞中IGF-1R的功能。MK-0646抑制IGF-1與細胞膜上IGF-1R的結合，阻斷受體激活和下游信號通路(PI3K/AKT和MAPK)，從而抑制IGF-1R介導的生物學效應[14]。Bitelman等[15]研究發現MK-0646顯著下調子宮內膜癌細胞的IGF-1R的表達，抑制癌細胞的增殖，消除IGF-1對癌細胞的抗凋亡作用，并增強順鉑對子宮內膜癌的細胞毒作用。Attias-Geva等[16]研究表明，單克隆抗體IMC-A12可阻斷IGF-1誘導的IGF-1R磷酸化，導致PI3K和MAPK下游信號通路部分失活，從而抑制IGF-1刺激引起的子宮內膜癌細胞的增殖，促進癌細胞的凋亡。這可能與單克隆抗體抑制IGF-1誘導的IGF-1R磷酸化，從而阻斷了IGF-1R引起相關信號轉導通路的活化有關，但是其相關機制還有待進一步研究。

此外，另一種癌癥的靶向治療策略是采用酪氨酸激酶抑制劑抑制IGF-1R的激活，阻斷IGF-1的相關信號傳導，從而靶向治療子宮內膜癌。NVP-AEW541是一種吡咯并嘧啶衍生物，能特異性的抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性。NVP-AEW541能阻斷IGF-1誘導的IGF-1R自身磷酸化，從而阻斷IGF-1R信號通路。Attias-Geva等[17]研究表明NVP-AEW541可以阻斷IGF-1刺激引起的IGF-1R磷酸化，抑制IGF-1R在子宮內膜癌細胞中的活性，阻斷IGF-1介導的信號通路，從而抑制癌細胞增殖，誘導癌細胞凋亡。總之，以NVP-AEW541為代表的酪氨酸激酶抑制劑在子宮內膜癌的靶向治療中具有廣闊的應用前景。

4 展望

大量研究表明，IGF-1及其受體在調控子宮內膜癌細胞向惡性表型轉化方面具有重要作用，IGF-1R可促進癌細胞的生長、侵襲、轉移并抑制凋亡。針對IGF-1R的靶向治療則可阻斷IGF-1R的信號轉導，抑制腫瘤的發生發展，增強癌細胞對化療藥物的敏感性。因此，深入探討IGF-1及其受體在子宮內膜癌中的作用機制具有重要意義，同時，將IGF-1R作為子宮內膜癌治療靶點也具有廣闊的應用前景。

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R737.33

A

1003—6350（2014）19—2872—03

2014-04-29)

湖北省教育廳科學技術研究項目(編號：B2013176)

葉紅。E-mail：yehong998@hotmail.com