重癥肝炎患者細胞因子動態變化的研究進展

李芙蕾，余祖江

(鄭州大學第一附屬醫院感染科 河南鄭州 450052)

重癥肝炎又名肝衰竭，是指多種因素導致嚴重的肝臟損傷，以致合成、排泄、解毒和生物轉化等方面產生障礙或失代償，出現凝血功能下降以及肝性腦病等臨床癥候群，根據病理組織學特征及病情發展速度，其可分為4類:急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭［1］，病死率高。在重癥肝炎發生發展及預后中，促炎因子(腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、IL-12、IL-18)、抗炎因子(IL-4、IL-10)等扮演重要角色，并成為近年研究的熱點及重點?，F綜述如下。

1 細胞因子的來源及作用

1.1 促炎因子的來源及作用 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)主要由活化的單核-吞噬細胞產生，與肝細胞TNF-R1結合，將凋亡信號向細胞內部傳遞，活化Caspase蛋白酶家族，致肝細胞大面積壞死［2］，同時形成微血栓致微循環障礙，對肝臟進行第二次打擊。TNF-α也激活了磷脂酶A，增強血小板活化因子和白三烯的活性，誘導細胞氧自由基產生。干擾素-γ(IFN-γ)活性水平反應了Th1細胞的功能［3］，清除病毒感染的肝細胞并增加肝細胞對TNF-α敏感性，加重TNF-α介導的肝細胞損傷。HBsAg轉基因小鼠的暴發性肝炎研究顯示，細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)遇到抗原時，分泌IFN-γ活化巨噬細胞、自然殺傷(NK)細胞、淋巴毒性 T細胞和中性粒細胞，擴大炎癥效應［4］。IFN-γ受體缺乏的HBsAg轉基因小鼠動物模型中則見不到上述現象［5］。白細胞介素IL-12主要由樹突狀細胞、單核-巨噬細胞產生，可調節CD4+輔助性T細胞分化為Th1［6］，促進細胞的免疫應答。白細胞介素IL-12可以活化 NK細胞和 CTLs，增強抗病毒、抗腫瘤效應［7］。

1.2 抗炎因子的來源及作用 白細胞介素IL-4為Th2細胞分泌的抗炎因子，抑制多種炎癥介質的產生，與肝炎慢性化有關。研究顯示，重型肝炎患者IL-18大量激活，同時IL-4也被大量激活以防止過度炎癥損害［8］。白細胞介素IL-10主要是由Th2細胞產生，其在內毒素誘發的肝臟損傷中主要表現為抗炎作用，它能抑制TNF-α、IL-6等促炎細胞因子的分泌，對肝竇區域性免疫反應的調節具有重要作用。在D-Gal/LPS誘導的肝細胞損傷中，IL-10可下調肝臟局部細胞因子水平，抑制淋巴細胞、血管內皮細胞黏附分子(ICAM-1、VCAM-1等)的表達，減輕肝細胞的損傷［9］。

2 重癥肝炎患者細胞因子的動態變化及預后

2.1 促炎因子的動態變化和預后相關性 重癥肝炎患者TNF-α、IFN-γ、IL-12 水平升高，但其與預后的相關性卻不同。研究顯示［10］，重癥肝炎患者初期的TNF-α水平高于健康組，但其水平與預后無相關性，隨著病情發展，死亡組的TNF-α水平逐漸升高，而存活組的TNF-α逐漸下降。TNF-α水平的下降更利于患者病情的好轉，提示肝細胞凋亡減少。死亡組患者IL-12水平治療前后均高于存活組，且兩組均高于健康組，證實疾病早期尤其在病情較重的患者中發生了強烈清除反應，IL-12水平增高與預后呈負相關［10］。急性重癥肝炎患者IFN-γ表達明顯高于慢性肝病患者及健康組，和IL-18表達呈正相關，提示其加重炎癥反應，但與預后無相關性［11］。在急性肝衰竭小鼠模型中，IL-12與IFN-γ表達呈正相關且均顯著增加，提示兩者可能協同誘導，共同擴大炎癥反應，加劇了免疫介導的肝細胞損傷［12］。另有研究顯示 TNF-α、IFN-γ 水平依次升高，提示可能共同參與了D-Gal/LPS誘導的急性肝損傷［13］。慢加急性肝衰竭患者，TNF-α、IFN-γ表達明顯高于慢性肝病患者及健康組［14］。然而足夠水平的TNF-α可以抗凋亡以及促肝細胞增生，如何抑制細胞因子過度生成而同時又保留它們有利的作用在目前重癥肝炎治療研究中是很關鍵的問題之一［15～16］。

2.2 抗炎因子的動態變化和預后相關性 重癥肝炎患者的IL-4、IL-10水平升高。研究顯示存活組IL-4持續性升高，提示Th2細胞占優勢，炎癥減輕，而死亡組極期后IL-4產生減少，可能為Th1細胞功能持續亢進，抑制了Th2細胞，肝臟炎癥壞死程度不斷加重［8］。所以，嚴重的肝損害后，存活組抗炎反應持續時間較長，與損傷性細胞因子的迅速下降并不同步，但持續高水平的IL-4不利于病毒的清除，且IL-4具有加快肝臟纖維化的作用［17］。急性肝衰竭的患者外周血中IL-10的水平明顯升高，其升高水平和預后呈正相關，但和總膽紅素的水平呈負相關［11］。慢加急性肝衰竭的患者IL-10水平較健康組和慢性乙型肝炎患者明顯升高［14］。IL-10水平的升高可抑制過強的炎癥反應，減輕組織損傷，然而持續的抗炎會導致免疫抑制，與預后呈負相關［18-19］。Wasmuth 等［20］研究顯示重型肝炎患者具有“免疫麻痹”的表現，外周血IL-10的持續升高可能抑制單核細胞的活性，從而導致前炎性細胞因子分泌減少，這與逐漸上升的感染率和病死率有密切關系。也有研究顯示，隨著病情逐漸加重，IL-10水平也逐漸升高，而重型肝炎中晚期升高最為明顯，重型肝炎早期和慢性乙型肝炎患者相比較差異無統計學意義［21］，證實炎癥早期就有炎癥和抗炎癥的相互作用，而抗炎癥的作用則主要發生在中晚期。

3 結語及展望

重癥肝炎疾病過程中，免疫系統被激活，刺激巨噬細胞釋放多種細胞因子，各種細胞因子構成統一的網絡，相互協調、相互拮抗，以抵抗外界不利因素的侵襲，維持機體正常的免疫水平。如果某些細胞因子的量或者其受體表達水平出現變化，都會影響細胞因子網絡的平衡，導致肝臟的炎癥反應加重，細胞壞死增多。重癥肝炎早期，促炎因子 TNF-α、IFN-γ、IL-12及抗炎因子IL-4、IL-10均高于健康組及其他對照組，提示疾病早期有炎癥和抗炎癥的相互作用，但以炎癥表現為主，并且Th1細胞占優勢。隨著疾病的發展，若TNF-α水平下降，IL-4水平上升，提示疾病逐漸由炎癥表現轉為抗炎癥表現，存活率上升，IL-12和IFN-γ水平升高提示病情加重，不利于預后;死亡組患者則表現為TNF-α水平升高，IL-4水平下降，提示炎癥程度較存活組重，故肝損害較重。死亡組病情得不到有效控制，IL-10晚期可明顯升高，引起免疫抑制，與逐漸增加的感染率和病死率上升有關。所以，在重癥肝炎患者的疾病轉歸過程中，檢測相關細胞因子的水平以預測預后的情況，評價治療效果，研究可以調節細胞因子的藥物以提升重癥肝炎患者的治愈率具有良好的前景。

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