短效雄激素治療遲發性性腺功能減退的安全性研究

李文化，周建輝，蘇開德，雷光前

(常德市第一人民醫院泌尿男科，湖南 常德 415000)

短效雄激素治療遲發性性腺功能減退的安全性研究

李文化，周建輝，蘇開德，雷光前

(常德市第一人民醫院泌尿男科，湖南 常德 415000)

目的 探討短效雄激素長程替代治療遲發性性腺功能減退(LOH)的安全性。方法選取2007年3月至2012年3月于我院男科門診就診的1 086例男性遲發性性腺功能減退(LOH)患者作為試驗組，另選擇同期1 086例單純前列腺炎及前列腺增生癥患者作為對照，試驗組患者行短效雄激素長程替代治療，對照組患者采用常規治療，比較兩組患者治療前后前列腺特異抗原(PSA)變發率、膀胱出口梗阻(BOO)發生率、肝損發生率及紅細胞比容(HCT)病理增高發生率的差異情況。結果治療后試驗組患者PSA增高變發率為8.5%，對照組為9.9%，其差異無統計學意義(χ2=1.24，P＞0.05)。試驗組患者BOO發生率為4.2%，對照組為5.7%，差異無統計學意義(χ2=2.49，P＞0.05)。試驗組患者轉氨酶(ALT)增高發生率為1.2%，對照組為1.9%，差異無統計學意義(χ2=1.91，P＞0.05)。試驗組患者HCT增高發生率僅為0.092%，對照組患者HCT增高發生率為0.184%，差異無統計學意義(χ2=0.3338，P=0.5634)。結論仿生理節律小劑量短效雄激素長程補充治療LOH具有較好的安全性。

男性遲發性性腺功能減退癥；短效雄激素；安全性

隨著我國人口老齡化速度加快，中老年男性生存質量的惡化會增加家庭乃至社會的負擔，在某種程度上會影響我國社會主義現代化建設。男性遲發性性腺功能減退(LOH)嚴重影響著中老年男性的生存及生活質量[1]，對LOH的診治在男科界日益受到重視，但大多數患者對治療中雄激素補充的安全性心存疑慮，因此，我科就這一問題進行了長達5年的臨床觀察研究，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用簡單隨機原則選擇2007年3月至2012年3月于我院男科門診就診的1 086例LOH患者作為試驗組，LOH診斷標準采用中華醫學會男科學分會《男性性腺功能減退癥診療手冊》診斷標準，另簡單隨機選擇同期的1 086例單純前列腺炎或前列腺增生癥患者作為對照組。排除標準：前列腺癌及其他惡性腫瘤；紅細胞平均濃度(HCT)≥0.55；嚴重心腦血管疾病；前列腺增生伴急慢性尿潴留；嚴重的或未經干預的睡眠呼吸暫停綜合征等。試驗組患者年齡30～75歲，平均(56.75±6.25)歲；病程2～8年，平均(3.2±1.8)年。對照組患者年齡30～75歲，平均(57.41±6.29)歲；病程1～6年，平均(2.9±2.1)年。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 試驗組患者在一般治療的基礎上補充仿生理節律小劑量短效雄激素(默沙東公司的十一酸睪酮膠囊)。療程分兩階段，初始療程為3個月，3個月后為第二階段，共治療10個月，之后每6個月復查一次。短效雄激素劑量為80～160 mg/d，每日早8點前服用。對照組接受原發病照常規治療。

1.3 觀察指標與評價方法 觀察兩組患者治療10個月后前列腺特異抗原(PSA)變發率、膀胱出口梗阻(BOO)發生率，肝損發生率及HCT病理增高發生率的差異情況。BOO監測選用膀胱殘尿量監測、尿流率監測或尿動力學檢查；肝損發生率通過肝功能監測；HCT通過血常規監測[2]。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后PSA變發率比較 試驗組患者PSA增高92例，變發率為8.5%，對照組患者PSA增高107例，變發率為9.9%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.24，P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療后BOO發生率比較 兩組均未出現急性尿潴留發生，試驗組患者BOO發生例數為46例，發生率為4.2%，對照組BOO發生例數為62例，發生率為5.7%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=2.49，P＞0.05)。

2.3 兩組患者治療后肝損發生率比較 試驗組患者治療后無明顯肝損發生，ALT(轉氨酶)增高13例，發生率為1.2%，對照組增高21例，發生率為1.9%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.91，P＞0.05)。

2.4 兩組患者治療后HCT增高發生率比較 試驗組患者HCT增高1例，發生率僅為0.092%，對照組增高2例，發生率為0.184%，兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.333 8，P=0.563 4)。

3 討論

LOH是危及男性健康的較為常見的男性疾病，與衰退及代謝功能障礙等相關，以性功能障礙或前列腺炎為主要首診癥狀，起病隱匿，易被患者及醫生忽視。近年來隨著男科的發展，男科界逐步認識到LOH防治的重要性，但對LOH長程短效雄激素補充的安全性研究甚少[3]。

男性前列腺癌及前列腺增生癥多發生在中老年，一般處于雄激素缺乏階段。美國學者Mohit Khera教授在南京關于LOH診治的巡講中提及一項近期回顧研究顯示對前列腺癌患者手術或放療后進行雄激素補充治療，結果其總體生化復發率遠低于現有文獻報道的前列腺癌發生率；亦有研究表明前列腺癌患者行根治性切除后或接受放射粒子植入放療術后可以謹慎補充睪酮。但有研究認為雄激素的補充可能導致前列腺癌的問題[4-5]。

我科對LOH患者常見安全性問題進行5年的臨床觀察研究，發現試驗組患者PSA(增高)變發率為8.5%，對照組患者PSA(增高)變發率為9.9%，差異無統計學意義(χ2=1.24，P＞0.05)，與長期應用雄激素的單純前列腺炎或前列腺增生癥患者比較，LOH患者在應用雄激素后也不會引起前列腺癌的發生率增高；治療后兩組均未發現前列腺癌新發病例，提示對LOH患者長程雄激素補充治療不會增加前列腺癌的發病率，且研究時間也比較長，有一定的證明價值。但目前國內將前列腺癌定為雄激素補充的絕對禁忌證[6-7]，一方面在目前中國的醫療環境下對患者及醫生的醫療行為提供了一定的安全保護，另一方面可能導致前列腺癌治療后治療方向的偏倚，尤其雄激素阻斷后LOH癥狀加重，同時會增加患者骨不良肝事件的發生率及心腦血管意外不良事件的發生率等，導致患者機體的機能狀態明顯下降，非直接前列腺癌死亡率增高，從而影響LOH患者的激素補充治療可能。還有雄激素補充可能加重膀胱出口梗阻及排尿困難的問題[8]。

本次研究結果顯示，部分患者謹慎補充十一酸睪酮膠囊，試驗組患者BOO增高變發率為4.2%，對照組為5.7%，兩組均未出現急性尿潴留，差異無統計學意義(χ2=2.49，P＞0.05)，未發現排尿困難、尿潴留加重或急性尿潴留發作，且患者逐漸自覺排尿更舒暢有力。此外，雄激素補充可能會導致肝功能損傷是醫生以及患者的顧慮，可能是既往烷基化睪酮有明顯肝毒性，由于該藥肝臟首過效應導致肝細胞損害甚至肝腫瘤發生，但目前臨床上使用的十一酸睪酮等脂類睪酮為睪酮衍生物，口服后經腸道淋巴吸收經胸導管入血循環，避免了肝首過效應，無明顯肝毒性。研究結果顯示，LOH患者長程小劑量十一酸睪酮補充治療，發現試驗組患者ALT增高發生率為1.2%，對照組為1.9%，治療組無明顯肝損發生，差異無統計學意義(χ2=1.91，P＞0.05)，部分脂肪肝轉氨酶升高者經雄激素補充治療后逐步恢復正常。有學者認為雄激素能刺激骨髓造血功能，正常人補充雄激素后紅細胞及血紅蛋白會增高，特別是超生理劑量時，進而有增加血液粘滯度風險[9]。本次研究發現補充十一酸睪酮后試驗組患者HCT增高發生率增高發生率僅為0.092%，對照組為0.184%，差異無統計學意義(χ2= 0.333 8，P=0.563 4)，并未增加血液指標異常的風險。對于骨密度未能常規監測，尤其是中年脫鈣及骨質疏松癥狀不明顯者，但脫鈣癥狀明顯的老年LOH患者經雄激素補充治療后肌肉抽搐及骨痛癥狀都能明顯好轉，骨不良事件減少。

綜上所述，小劑量短效雄激素仿生理節律補充沒有發現PSA明顯增高及前列腺癌的發病率增加，小劑量短效雄激素仿生理節律補充治療LOH具有較好的安全性。但該臨床觀察研究需要周期長且樣本量大，研究有一定的局限，在將來進行大樣本多中心的隨機對照試驗來證實并推廣改治療方案，為LOH患者的更好康復提供幫助。

[1]張丹丹,母義明,李江源,等.遲發性睪丸功能減退癥的睪酮補充治療[J].國際內分泌代謝雜志,2007,27(4):286-288,附錄4.

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[3]Kaufman JM,Graydon RJ.Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men[J].The Journal of Urology,2004,172(3):920-922.

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[7]Westaby D,Ogle SJ,Paradinas FJ.Liver damage from long-term methyltestosterone[J].Lancet,1997,6:262-263.

[8]Nagasue N,Ogawa Y,Yukaya H,et al.Serum levels of estogens and testosterone incirrhotic men with and without hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,1985,88(3):768-772.

[9]Nagasue N,Yukaya H,Chang Y,et al.Active uptake of testosterone by androgen receptors of hepatocellular carcinoma in humans[J]. Cancer,1986,57(11):2162-2167.

Study of the safety about treating LOH with short efficacious androgen

LI Wen-hua,ZHOU Jian-hui,SU Kai-de,LEI Guang-qian
Department of Urological Andrology,the First People Hospital of Changde City,Changde 415000, Hunan,CHINA

ObjectiveTo study the safety about treating LOH with short efficacious androgen in long term.MethodsA total of 1 086 cases of LOH were investigated and another 1 086 cases of prostate hypertrophy were also selected in same period.The experimental group was treated with short acting testosterone long-range replacement therapy,and the control group was treated with conventional therapy.The happening rates of PSA increasing,BOO increasing,liver damage and HCT increasing were observed.ResultsThe occurrence rate of elevated PSA in patients in test group was 8.5%,while that in the control group was 9.9%,and the difference was not statistically significant(χ2=1.24,P＞0.05).The occurrence rate of BOO in the experimental group was higher than that in the control group(χ2=2.49,P＞0.05).The elevated ALT occurred inpatients in experimental group was 1.2%,while that in the control group was 2.0%,and the difference was not statistically significant(χ2=1.91,P＞0.05).The occurrence rate of HCTincrease in the experimental group was 0.092%,while that in the control group was 0.184%(χ2=0.3338,P=0.5634).ConclusionThe treatment for LOH with small dose short efficacious androgen in long term is safe

Late onset hypogonadism in males(LOH);Short efficacious androgen;Safety

R588

A

1003—6350(2014)15—2208—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0859

2014-01-10)

李文化。E-mail：lwh8905@163.com