乳腺癌與糖尿病關聯研究的新進展

沈麗+段衛明+陶敏

[摘 要] 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是導致女性死亡的主要原因之一。基因、激素、年齡和環境都是乳腺癌發病的相關風險因素。近年來國內外流行病學和臨床研究提出糖尿病，尤其是2型糖尿病（T2DM，type-2 diabetes mellitus）也是導致乳腺癌發病的高危因素。常規地給予抗糖尿病藥物二甲雙胍不但可以有效控制血糖水平，還能在一定程度上降低乳腺癌的風險，但其具體機制尚未被證實。此外，近年來關于miRNA在乳腺癌與糖尿病之間的作用也越來越被關注。本文就乳腺癌與糖尿病關系的最新研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 乳腺癌；糖尿病；二甲雙胍；微小RNA

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A 文章編號：2055-5200（2014）01-017-05

Doi： 10.11876/mimt201401005

Recent research progress on the relationship between breast cancer and diabetes SHEN Li，DUAN Wei-ming，TAO Min . （Department of Oncology，the first Affiliated Hospital of Soochow University ，Suzhou，215006）

[Abstract] Breast cancer is the most common malignant tumors of women and is one of the leading causes of womens death.Studies confirmed that genetics，hormones，aging and environment are risk factors for breast cancer.Furthermore，many epidemiological and clinical studies have suggested that diabetes mellitus，especially type-2 diabetes mellitus（T2DM） are associated with higher risk of breast cancer.Accumulating clinical data have shown that administration of anti-diabete drugs metformin not only can effectively control blood glucose levels，also can reduce the risk of breast cancer in a certain extent，although its detailed mechanism remains largely unknown.Recently，more and more attention has been focused on the potenital roles of miRNA in the pathogenesis of breast cancer and diabetes.This review aims to summarize the research progress of the complicated relationship between breast cancer and diabetes.

[Keywords] breast cancer；diabetes mellitus；metformin；miRNA

近年來，隨著經濟的發展和人口老齡化進程的加快，糖尿病和乳腺癌的發病率呈上升趨勢。流行病學資料顯示，目前全球糖尿病患者約2.46億，而我國糖尿病患者近1億。在許多國家，乳腺癌是女性高發的惡性腫瘤，發病率僅次于肺癌，我國的乳腺癌發病率在20～50人/10萬人，居女性癌癥死亡率的第二位。這兩種疾病嚴重威脅著人類的健康和生命，正逐漸成為全球關注的公共衛生問題。近來流行病學和臨床研究顯示：糖尿病尤其是2型糖尿病是乳腺癌發病的高危因素之一。

1 乳腺癌與糖尿病的相關性

據報道，18%的乳腺癌患者合并糖尿病[1]，且伴有糖尿病的乳腺癌患者腫塊更大，更易出現淋巴結浸潤和遠處轉移[2]。糖尿病能縮短乳腺癌患者的無病生存期和/或增加患者死亡率[2-3]。研究發現糖化血紅蛋白>7%的女性乳腺癌患者的死亡率是糖化血紅蛋白<6.5%的患者的2倍以上，同時糖化血紅蛋白>7%的患者無病生存期縮短[4]。此外，同時患有乳腺癌和糖尿病的患者其化療后毒副作用較高[5]。因此，是否合并糖尿病應成為乳腺癌患者個體化治療和預后判斷時需考慮的因素之一。

2 乳腺癌與糖尿病的可能生物學機制

2.1 糖尿病與乳腺癌的共同機制

糖尿病患者通常伴有高胰島素血癥，而胰島素水平的升高可以促進胰島素抵抗的形成及胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）生物學活性的提高[6-7]。研究發現乳腺癌細胞中的胰島素、IGF-ⅠR（IGF-Ⅰreceptor）和IRS-Ⅰ/Ⅱ（insulin receptor substrates-Ⅰ/Ⅱ）表達水平較高。Key等[8]發現血液中高濃度的IGF-Ⅰ使乳腺癌的發病風險升高28%。Henkens等[9]發現用胰島素控制糖尿病患者的血糖水平能增加包括乳腺癌在內許多腫瘤的發生和發展風險。

糖尿病促進乳腺癌發生和發展的可能機制包括：

1、胰島素的直接作用：胰島素作為一種生長因子，能活化促有絲分裂原激活MAPK，加快細胞有絲分裂，促進腫瘤的發生[10]。

2、IGF途徑：糖尿病患者高胰島素血癥能通過促進IGF-Ⅰ的合成和抑制胰島素樣生長因子結合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）的合成，使游離的IGF-Ⅰ濃度增加，生物學活性增強。與胰島素相比，IGF-Ⅰ的促細胞有絲分裂及抗細胞凋亡作用更強。

3、相關信號通路：高胰島素血癥通過IRS介導胰島素/IGF相關信號通路，如PI3K、AKT、mTOR等信號通路，促進腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡并且促進血管新生，加速乳腺癌的進展[11-12]。這些提示，糖尿病可能通過胰島素/IGF、高胰島素血癥及胰島素抵抗等在一定程度上促進乳腺癌的發生和發展并造成其不良預后。

2.2 多肽類激素在糖尿病和乳腺癌中的作用

現在普遍認為肥胖能通過促進胰島素抵抗的形成和活化胰島素/IGF相關信號通路，增加糖尿病與乳腺癌的發病風險，并且是不良預后的危險因素[13]。但近來研究發現，一種由脂肪細胞所產生的多肽類激素（脂聯素）能在一定程度上降低糖尿病和乳腺癌的發病風險。Gokulakrishnan等發現2型糖尿病及乳腺癌患者的脂聯素水平較低[14-15]；但另一種多肽類激素（瘦素）則對糖尿病和乳腺癌的發生起促進作用，臨床研究發現瘦素能在一定程度上增加糖尿病與乳腺癌的發病風險[16-17]

2.2.1 脂聯素 首先，脂聯素被認為是一種胰島素增敏激素，能在肌肉組織中通過胰島素受體的酪氨酸磷酸化作用增加胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，從而下調胰島素/IGF-Ⅰ相關信號通路，抑制細胞的增殖、促進細胞凋亡。其次，脂聯素類似一種抗炎因子，不但可以抑制炎癥因子的表達，如NF-KB，IL-6等，而且可以限制炎癥因子的活性，起到抑制細胞增殖、促進細胞凋亡及抑制血管新生的作用；另外，脂聯素通過激活PPAR-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ）抑制血管新生，并且通過激活細胞內的半胱氨酸級聯反應誘導自噬，抑制細胞分化[18]。總之，脂聯素通過不同的作用機制對糖尿病和乳腺癌患者起保護作用。

2.2.2 瘦素 首先，瘦素通過與其受體結合，活化有關信號通路，如JAK/STAT通路、JNK通路及其下游與細胞分裂增殖有關的PI3K、ERK1/2、AKT/ GSK3、PKC-a、AP-1及NF-KB等通路，促進細胞增殖、抑制細胞凋亡。其次，瘦素通過增強蛋白水解酶的活性，降解細胞外基質，促進腫瘤血管新生和腫瘤轉移。此外，瘦素能通過活化芳香化酶而增強雌激素的合成，加快乳腺癌的發生和發展[19]。綜上，瘦素通過這些作用機制增加了乳腺癌與糖尿病的發病風險。

2.3 微小RNA在糖尿病和乳腺癌中的作用

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類由內源基因編碼的長度約為22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子。通常在轉錄后水平調控基因表達，廣泛參與細胞增殖、分化和凋亡等生命過程。近年來研究者發現，miRNA在糖尿病與乳腺癌患者中的表達譜發生了不同程度的失調，其可能會成為糖尿病和乳腺癌發展進程中的潛在分子標志物與治療靶點[20]。

2.3.1 miR-21 miR-21被認為是一類促癌miRNA，通過直接或間接調控一些抑癌基因如：PTEN、PDCD4等，促進腫瘤的發生和發展[21-22]。有報道，敲除MDA-MB-231細胞株的miR-21可顯著降低乳腺癌細胞的侵襲性和轉移能力。臨床上，miR-21在人類乳腺癌中過表達與腫瘤的分期和淋巴結轉移有關，提示其可作為乳腺癌侵襲性預后的分子標志物。此外，miR-21在乳腺癌中過表達可引起細胞凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apoptosis，IAPs）及多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance 1，MDR1）表達上調，導致腫瘤細胞凋亡受阻和化療耐藥[23]。已有研究發現糖尿病患者的miR-21表達上調，miR-21可能通過抑制胰島素刺激的葡萄糖吸收，導致胰島素抵抗的形成，最終促使糖尿病發生[24]，而這又可以促進乳腺癌的發生和發展。

2.3.2 miR-34a miR-34a是P53基因的重要下游效應子，在P53信號通路中起抑癌基因的作用，通過靶向作用于Notch-1和CD44而顯示出有效的抗細胞增殖和促細胞凋亡活性 [25]。研究證實，腫瘤細胞的能量代謝主要來源于糖酵解，這種不同于正常細胞需求的變化稱為瓦氏效應（Warbrug effect）。miR-34a則可以通過靶向作用于多種糖代謝相關酶基因mRNA的3-UTR，如HK1、HK2、GP1和PDK1等降低糖酵解率，進而起到抗細胞增殖和促細胞凋亡的作用[26]。Peural等[27]研究發現miR-34a的高表達與乳腺癌患者的復發及死亡的低風險相一致。另外，Kong等[28]發現糖尿病患者的miR-34a高表達能導致葡萄糖刺激的胰島素分泌改變并誘導凋亡。因此，miR-34a有望成為乳腺癌和糖尿病的潛在治療靶點。

2.3.3 Let-7 Let-7被認為是一種抑癌miRNA，通過與cyclin D2、CDK6、CDC25、H-RAS及高遷移率族蛋白A2（high mobility group AT-hook 2，HMGA2）基因等的3-UTR結合，抑制其表達，調節細胞的分裂和細胞周期的進程，抑制細胞增殖，達到抑制腫瘤發生和發展的作用[29]。臨床研究顯示，某些Let-7家族成員（如Let-7c、Let-7f-1、Let-7a-2和Let-7a-3）的低表達與乳腺癌預后不良相關[30]。另外，Let-7在胰島細胞中的高表達不僅會導致葡萄糖耐量降低及葡萄糖誘導的胰島素分泌減少[31]，而且還能起到調節PPAR-γ表達的作用[32]，最終起到抗糖尿病和抗乳腺癌的作用。因此，Let-7對糖尿病和乳腺癌的發病可能起抑制作用。

3 抗糖尿病藥物二甲雙胍在乳腺癌中的作用

二甲雙胍是雙胍類的口服降糖藥，通過抑制肝糖原再生相關基因的轉錄及促進骨骼肌糖原攝取，降低血糖、增加胰島素活性并降低胰島素抵抗相關基因的高胰島素血癥，是2型糖尿病治療的基石。近年來，有關二甲雙胍的抗腫瘤作用研究日益增多。2010年瑞士學者BodmetM發現，長期使用二甲雙胍可以降低女性糖尿病患者乳腺癌的發生風險[33]。一項回顧性研究顯示，早期乳腺癌合并糖尿病患者術后輔助化療聯合二甲雙胍的病理完全反應率為24%，而未服用二甲雙胍者的病理完全反應率僅為8%[34]。

二甲雙胍的抗乳腺癌可能作用機制：1.大部分乳腺癌細胞表面的胰島素受體高表達，二甲雙胍通過激活AMPK增加胰島素敏感性及降低胰島素水平來發揮抗腫瘤作用[35]。2.二甲雙胍通過肝激酶B1介導AMPK活化，使TSC的不同部位磷酸化抑制mTOR復合物1信號通路，抑制細胞生長，甚至誘導細胞凋亡[36]。3.二甲雙胍刺激乳腺癌患者的長期記憶細胞（Tm淋巴細胞）增生，提高抗腫瘤免疫，AMPK可能參與該過程，但具體機制有待進一步闡明[37]。4.二甲雙胍通過調節乳腺癌細胞與乳腺正常細胞之間的動態轉換，選擇性抑制乳腺癌干細胞[38]。并且能在轉錄水平上抑制上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），影響腫瘤的浸潤、轉移等過程。另外，二甲雙胍還可以抑制黏附分子CD24的表達，CD24不僅是乳腺癌干細胞的標志物，也是三陰性乳腺癌不良預后的指標之一[39]。綜上，抗糖尿病藥物二甲雙胍對乳腺癌的發病起抑制作用。

4 小結與展望

綜上所述，糖尿病可以通過胰島素抵抗、胰島素/IGF相關信號通路等機制促進乳腺癌的發生和發展。脂肪細胞產生的多肽類激素可以通過不同的機制對糖尿病和乳腺癌起不同作用，如脂聯素起保護作用，而瘦素的作用與之相反。隨著對miRNA研究的不斷深入，發現其在糖尿病和乳腺癌中的表達譜發生了不同程度的失調。另外，越來越多的證據提示二甲雙胍能通過多種途徑起抗腫瘤作用，但其具體作用機制仍待進一步闡明。我們相信，隨著這些轉化研究的不斷深入，其成果可能會為糖尿病和乳腺癌的防治提供新的視角。

參 考 文 獻

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