革蘭陽性球菌治療的優(yōu)化策略

王一民，劉穎梅，曹彬

·專題綜述·

革蘭陽性球菌治療的優(yōu)化策略

王一民，劉穎梅，曹彬

本文主要介紹葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌這三種常見的革蘭陽性球菌的分布及臨床微生物學特性，并對這三種病原菌的耐藥性進行分析，以指導目前抗生素的合理應用。此外，還介紹了部分新型抗革蘭陽性球菌藥物，提示耐藥球菌的新型治療藥物仍處于研發(fā)階段，更多的臨床試驗在逐步開展中。

革蘭陽性球菌；抗菌藥；抗藥性

臨床上，革蘭陽性球菌是一類包含了20多個菌屬的常見細菌，常引起局部或全身化膿性感染。實驗室中可根據(jù)細菌菌落形態(tài)、溶血類型、排列方式、觸酶和血漿凝固酶試驗等特征對常見病原菌進行區(qū)別鑒定。目前最常見的致病菌包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等[1]。本文主要介紹這三種常見革蘭陽性球菌的微生物學特性及耐藥性，以指導抗生素的合理應用。

1 常見的革蘭陽性球菌

1.1 葡萄球菌屬葡萄球菌廣泛分布于自然界，多不致病，是人體皮膚和黏膜的常見定植菌[2]，見于皮膚、鼻腔、口腔、消化道和會陰部等部位。金黃色葡萄球菌主要寄植在人體的鼻前庭，據(jù)報道住院患者及醫(yī)護人員中鼻腔定植率可高達50%～80%[3]，如此高的帶菌率容易引起院內(nèi)交叉感染。

臨床微生物室通常根據(jù)血漿凝固酶試驗將葡萄球菌屬細菌分為凝固酶陽性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌，前者主要指金黃色葡萄球菌，而后者包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌等。

金黃色葡萄球菌是社區(qū)和院內(nèi)感染重要的病原菌[4-6]，可以引起以局部或全身化膿性感染為主的侵襲性疾病，如癤、癰、肺炎、膿胸等，也可以由于外毒素引起毒素性疾病，包括食物中毒、燙傷樣皮膚綜合征、中毒性休克綜合征（toxic shock syndrome, TSS）等。凝固酶陰性的表皮葡萄球菌常引起人工瓣膜性心內(nèi)膜炎、靜脈導管感染、透析性腹膜炎、血管移植物感染和人工關節(jié)感染等，也成為重要的條件致病菌以及免疫缺陷患者的致病菌。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）對青霉素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等抗生素多重耐藥。20世紀70年代MRSA在全球廣泛流行，目前在很多大型綜合性醫(yī)院患者感染的金黃色葡萄球菌中50%為MRSA[7]，1982年在美國首次報道從社區(qū)患者中分離出MRSA[8]。多數(shù)社區(qū)獲得性MRSA攜帶殺白細胞毒素基因，可引起壞死性肺炎或TSS。

1.2 鏈球菌屬鏈球菌是成對或長短不一的鏈狀排列的革蘭陽性球菌，根據(jù)在血培養(yǎng)板上是否產(chǎn)生溶血現(xiàn)象分為3類。其中甲型溶血性鏈球菌，又稱草綠色鏈球菌，為條件致病菌，包括肺炎鏈球菌、血鏈球菌等，主要引起人的大葉性肺炎或瓣膜異常患者的感染性心內(nèi)膜炎；乙型溶血性鏈球菌，致病性強，引起多種疾病；丙型鏈球菌，不溶血，一般不致病。

1.3 腸球菌屬腸球菌屬是人類腹腔及盆腔感染中的常見菌群，分為5群。多引起泌尿道感染、菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎，尤其是患嚴重基礎疾病的老年人和免疫缺陷患者常發(fā)生腸球菌菌血癥，而長期留置尿管及尿路解剖異常的患者多發(fā)生泌尿道感染，少數(shù)嚴重的瓣膜疾病也可由腸球菌引起。

2 革蘭陽性球菌治療方案選擇及常見耐藥性

2.1 針對葡萄球菌屬應根據(jù)藥物敏感性試驗結果選擇合適的抗生素。如果分離的葡萄球菌對青霉素敏感，且β-內(nèi)酰胺酶陰性，提示其對所有青霉素類、頭孢菌素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合物和碳青霉烯類均敏感。如果分離的葡萄球菌對青霉素耐藥，但同時β-內(nèi)酰胺酶陽性，對苯唑西林敏感［甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus,MSSA）］，則表示對不耐酶的青霉素（包括青霉素G、氨基青霉素、羧基青霉素和脲基青霉素）耐藥，而對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的青霉素或頭孢菌素類敏感。如果分離的葡萄球菌對甲氧西林耐藥（MRSA），則表示該菌對除頭孢洛林外的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥，但對氨基糖肽類、頭孢洛林、達托霉素、利奈唑胺等抗生素可能敏感。

MRSA感染導致的死亡人數(shù)已經(jīng)超過AIDS和乙型肝炎，成為世界三大嚴重感染性疾病之首[9]。根據(jù)2009年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在大型教學醫(yī)院，MRSA感染率較高，達40%～70%[10]。2013年感染性休克國際指南提示陽性菌是導致感染性休克最常見的致病菌，經(jīng)驗性選擇抗生素應充分考慮當?shù)豈RSA流行趨勢[11]。

對于MSSA感染的治療，耐酶青霉素和頭孢菌素類的療效優(yōu)于萬古霉素，但如果存在菌血癥，則不如萬古霉素。對MRSA感染應根據(jù)感染部位和嚴重程度選擇不同的抗生素。對皮膚軟組織感染、膿腫伴有發(fā)熱患者的MRSA感染，首選切開引流術為基本治療，同時進行膿液培養(yǎng)，且在可能情況下進行血培養(yǎng)，并請感染科醫(yī)生協(xié)助診療。如果是多處、難以引流的膿腫，或高齡、幼兒及免疫缺陷患者的皮膚膿腫，或膿腫伴有全身癥狀和體征時，可考慮應用抗生素，抗生素的選擇應考慮針對社區(qū)獲得性MRSA，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、克林霉素、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑等。若治療2～3 d后未見效果，應評估是否為復雜感染，并換用萬古霉素[12]。如考慮患者為菌血癥或可能存在心內(nèi)膜炎或感染性休克，可選擇萬古霉素或達托霉素，研究顯示，達托霉素與萬古霉素等效[13]。一般不聯(lián)合使用慶大霉素或利福平，因為聯(lián)用有增加腎損傷的風險[14]。但應檢測并確認萬古霉素有足夠的谷濃度（15～20μg/ml）和敏感性，如果菌株最小抑菌濃度≥2μg/ml，應考慮萬古霉素不敏感或換用替代治療。對于醫(yī)院獲得性或社區(qū)獲得性MRSA感染的肺炎患者，一般選用萬古霉素或利奈唑胺。一項針對MRSA的前瞻性ZEPHyR研究顯示，在病死率上兩者沒有差別，但利奈唑胺的治愈率略高[15]。針對MRSA所致的骨和關節(jié)感染，應以外科綜合治療為基礎，建議首選萬古霉素。對MRSA引起的化膿性腦膜炎，推薦應用萬古霉素，利奈唑胺可以作為替代選擇。如果有引流管感染者，建議拔出引流管，至腦脊液反復培養(yǎng)陰性后可再置引流管。自2009年甲型H1N1流感暴發(fā)以來，流感季節(jié)后肺炎常見病原菌多為金黃色葡萄球菌，因此流感后繼發(fā)細菌感染的治療方案仍在多方研究中，但目前經(jīng)驗性覆蓋MRSA可以降低病死率。

目前對于葡萄球菌而言，主要的耐藥機制包括：①β-內(nèi)酰胺類的耐藥性。耐甲氧西林的葡萄球菌攜帶mec A基因，編碼低親和力青霉素結合蛋白而導致對青霉素類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類和頭孢菌素類（五代頭孢菌素除外）耐藥；②糖肽類耐藥性。萬古霉素耐藥腸球菌將耐藥基因van A移給金黃色葡萄球菌而形成了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌，而萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌和異質性萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌中未發(fā)現(xiàn)van A等耐藥基因，因此后者的耐藥機制尚不明確，可能與細胞壁增厚或分子特征改變有關。

2.2 針對鏈球菌屬來自全球多中心的流行病學調(diào)查表明，肺炎鏈球菌仍是社區(qū)獲得性肺炎重要的致病菌。一項對109例社區(qū)獲得性肺炎患者進行病原學分析的研究顯示，常規(guī)檢測中肺炎鏈球菌為第2位，后經(jīng)胸腔穿刺繼續(xù)檢測病原學尚不明確患者，結果肺炎鏈球菌比例上升為第1位[16]。2009—2010年亞太地區(qū)多中心CARTIPS研究結果顯示，420例肺炎鏈球菌病例中，對青霉素不敏感率為46%～100%；此外，對阿奇霉素的耐藥率也高達88%；但對莫西沙星和左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物仍保持較好的抗菌活性[17]。

產(chǎn)生對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌，主要是由青霉素結合蛋白等基因的突變所引起，而對青霉素耐藥的菌株對其他β-內(nèi)酰胺類的敏感性也有所降低。對大環(huán)內(nèi)酯和克林霉素耐藥主要通過兩種機制，即由erm介導的核糖體甲基化和由mef介導的外排泵系統(tǒng)。

2.3 針對腸球菌屬腸球菌是人類腹腔及女性生殖道常見定植菌，它對多種抗生素天然耐藥，包括耐酶青霉素、頭孢菌素、克林霉素甚至萬古霉素等。天然耐藥是由于染色體存在耐藥基因，通常不會出現(xiàn)耐藥基因的轉移，還可以通過可轉移的質粒獲得對其他一些抗生素（如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類等）的耐藥基因，而這些耐藥基因是可以發(fā)生轉移的。

在過去的30多年間，多重耐藥腸球菌廣泛出現(xiàn)，對糖肽類抗生素（萬古霉素和替考拉寧）耐藥的腸球菌，特別是作為多重耐藥的院內(nèi)致病菌的屎腸球菌在世界范圍內(nèi)廣泛流行。目前對糖肽類抗生素有9種耐藥基因型，院內(nèi)流行的主要是van A和van B型。van A型菌株表現(xiàn)為對萬古霉素和替考拉寧高水平的誘導耐藥，van B型菌株僅表現(xiàn)為對萬古霉素不同水平的誘導耐藥，van D型菌株表現(xiàn)為對萬古霉素和替考拉寧中度的結構型耐藥。van C、van E、van G、van L、van M和van N型菌株表現(xiàn)為對萬古霉素低水平耐藥但對替考拉寧敏感。

近年來，自出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（vancomycinresistant Enterococcus,VRE）以來，它引起的院內(nèi)感染逐漸暴發(fā)流行起來，屎腸球菌正在逐漸替代糞腸球菌成為院內(nèi)感染的主要致病菌之一[18]。因為與糞腸球菌相比，屎腸球菌基因型更加特殊，隨著廣譜抗生素的廣泛應用，它特殊的免疫防御體系（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復序列）更容易缺失[19]。因此，屎腸球菌的毒性、抵抗力和耐藥性廣泛傳播，使得它更容易適應新的環(huán)境。

一份美國的研究資料顯示，在院內(nèi)感染中，由腸球菌引起的感染發(fā)生率排在第3位，其中4%是由耐萬古霉素的屎腸球菌引起[20]。VRE感染在中國發(fā)生率很低（0～0.95%）[21]，但近年來國內(nèi)有關VRE暴發(fā)流行的報道也在不斷增加，Cao等[22]和Liu等[23]報道了北京朝陽醫(yī)院VRE的流行病學特征。

由于傳統(tǒng)抗生素耐藥性逐年上升，使得治療腸球菌尤其是VRE十分困難。①對于耐萬古霉素的糞腸球菌：幾乎所有的糞腸球菌對耐酶青霉素敏感，因此治療相對容易，可選擇耐酶青霉素聯(lián)合或不聯(lián)合氨基糖苷類作為耐萬古霉素的糞腸球菌的治療選擇。②對于耐萬古霉素的屎腸球菌：對青霉素耐藥的屎腸球菌更容易出現(xiàn)對萬古霉素耐藥，這些菌株通常對大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、利福平、喹諾酮類等多重耐藥。增加青霉素用量可以增加血藥濃度，因此高劑量的含酶抑制劑的青霉素類抗生素治療可能是有效的，對于對萬古霉素耐藥的屎腸球菌引起的菌血癥可以用氨芐西林或氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合氨基糖苷類治療。③當對耐酶青霉素高度耐藥且對萬古霉素也耐藥時，只能選擇利奈唑胺，或與微生物實驗室進行溝通，進行四環(huán)素類、利福平、高水平氨基糖苷類和喹諾酮類等藥物的檢測，選擇出適合治療的抗菌藥物方案。

達福普汀是鏈陽霉素A和鏈陽霉素B的結合物，是一種抑菌性抗生素，對屎腸球菌有一定的抗菌活性，但對糞腸球菌無效[24]。有報道稱，達托霉素、替加環(huán)素、強力霉素等也可用于VRE的治療，但要注意監(jiān)測耐藥的出現(xiàn)[25]。

3 新型抗菌藥物

達托霉素（daptomycin）是環(huán)脂肽類抗生素，開發(fā)于20世紀80年代早期，現(xiàn)有資料顯示該藥對MRSA、中介度耐糖肽類抗生素的金黃色葡萄球菌、VRE和耐青霉素肺炎鏈球菌均有良好的抗菌作用，作用機制為阻斷細菌細胞膜功能而殺菌，消除半衰期為6～9 h。臨床試驗顯示，以該藥治療革蘭陽性球菌，包括耐藥菌所致的復雜性皮膚軟組織感染、血行感染和復雜性尿路感染獲得良好療效，與對照藥物（如萬古霉素）相仿[26]。在治療金黃色葡萄球菌引起的菌血癥和心內(nèi)膜炎方面，2006年的一項研究比較了達托霉素與標準治療，達托霉素單藥治療不亞于2個聯(lián)合用藥的標準治療組（MRSA：采用萬古霉素+慶大霉素；MSSA：采用廣譜青霉素+慶大霉素）；同時研究顯示達托霉素對于MRSA和MSSA等效。另外，達托霉素的作用靶點是細胞膜，對于任何生長期的細菌都有快速殺菌作用，因此在治療生物被膜感染，如導管相關感染、假體植入后感染、骨髓炎等感染時有一定優(yōu)勢[27]。

Eperezolid（PNU-100592）屬惡唑烷酮類抗生素，是新型化學合成類藥物，作用機制為抑制細菌蛋白質合成，類似于利奈唑胺。近期測定的體外抗菌活性顯示對需氧革蘭陽性球菌，包括多重耐藥菌具有良好的抗菌作用[28-29]。對腸球菌的作用優(yōu)于萬古霉素，該藥對類桿菌屬、艱難梭菌、消化鏈球菌等厭氧菌亦具有抗菌活性。對葡萄球菌的抗菌活性略高于利奈唑胺。

LY-333328為新糖肽類抗生素，抗菌譜與萬古霉素相仿，VRE對其仍可呈現(xiàn)敏感[30]，目前正在進行臨床試驗中。

4 結語

自20世紀80年代起，革蘭陽性球菌感染比例逐年上升，院內(nèi)感染菌比例越來越高，尤其是金黃色葡萄球菌及腸球菌，與此同時，過度應用抗生素勢必影響細菌耐藥性。因此，如何優(yōu)化革蘭陽性球菌的治療，合理選擇抗生素，越來越受到重視。肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎最常見的致病菌，它對青霉素、第二代頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率越來越高，但對莫西沙星等喹諾酮類耐藥率非常低。無論是對MRSA還是MSSA感染都應因地制宜，根據(jù)各地區(qū)流行病學數(shù)據(jù)，以及患者感染部位和嚴重程度選擇合適的抗生素，而對于MRSA感染的治療，萬古霉素與利奈唑胺療效相當。腸球菌感染，尤其是VRE感染，使臨床治療選擇十分有限，除根據(jù)經(jīng)驗選擇糖肽類抗生素外，還應加強感染治療后的預防控制。此外，一些用于革蘭陽性球菌尤其是耐藥球菌的新型治療藥物仍處于研發(fā)階段，仍須進行更多的臨床試驗，完善適應證。我們認為，對于耐藥菌感染的控制不能依賴各種新藥，只有合理選擇藥物，有指征用藥，監(jiān)測各地區(qū)細菌耐藥動態(tài)變化，才能減少耐藥細菌的增長。

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（2014-03-20收稿2014-04-28修回）

（責任編委曲芬本文編輯王姝）

Optim ization of treatment strategy for gram-positive cocci

WANG Yi-min,LIU Ying-mei,CAO Bin*
Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Beijing Institute of Respiratory Medicine,Beijing Chao-Yang Hospital,Beijing 100020,China
*Corresponding author,E-mail:caobin1999@gmail.com

The authorsmainly introduce the distribution and characteristics of clinicalmicrobiology of Staphylococcus,Streptococcus and Enterococcus,the common gram-positive cocci,and analyze the drug-resistance of the three pathogens,so as to provide guide for the rational use of antimicrobials.In addition,the authors introduce some of new agents for gram-positive cocci,suggesting that the new agents for resistant bacteria are still in the development stage,and more clinical trialswill be carried out in the future.

gram-positive cocci;anti-bacterial agents;drug resistance

R378.84

A

1007-8134(2014)03-0180-04

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項（2011-1004-04）；北京市自然科學基金（7122070）

100020，首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院北京市呼吸疾病研究所感染和臨床微生物科（王一民、劉穎梅、曹彬）（王一民、劉穎梅為并列第一作者）

曹彬，E-mail:caobin1999@gmail.com