遏制金黃色葡萄球菌廣泛耐藥性以及相關轉化醫學平臺的搭建

胡娟，王虎

·導向與述評·

遏制金黃色葡萄球菌廣泛耐藥性以及相關轉化醫學平臺的搭建

胡娟，王虎

不斷出現的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）廣泛耐藥性是醫療機構和社區健康的主要威脅。社區獲得性MRSA（community-acquired MRSA,CA-MRSA）是頑固的傳染性致病菌，感染率和病死率高。因MRSA不但耐受所有β-內酰胺類抗生素，且具有獲得外源毒力抗藥基因的能力，臨床治療方法很有限。近來的研究表明CA-MRSA分離株比醫院獲得性MRSA更具毒力，更易傳播，且具廣泛耐藥性，臨床上只有少數幾種抗生素有效（如萬古霉素）。盡管已對CA-MRSA的進化機制有了一些了解，但其傳播的分子過程、毒力的相關知識及治療手段還相當有限，對醫院和社區相關MRSA感染過程中的分子因素所知甚少，目前的治療方法及抗生素的研發遠落后于MRSA的進化。本文對近3年來的基礎研究、成功的臨床案例及細菌廣泛耐藥性遏制策略進行綜述，以期提供關于轉化醫學的發展趨勢和平臺構建原則，從而應對包括MRSA在內的耐藥致病菌。

抗甲氧西林金黃色葡萄球菌；藥物耐受性；醫院；轉化醫學研究

有效控制傳染病、慢性病和癌癥一直是基礎和臨床研究共同的挑戰，其中耐藥是尤為棘手的健康威脅。常見的多重耐藥致病菌包括葡萄球菌、沙門菌及志賀菌屬的腸桿菌、假念珠菌屬和不動桿菌屬，銅綠假單胞菌的多重耐藥性（multidrug resistance, MDR）也很常見[1]。耐藥性的日益嚴重實際上也是基礎研究與臨床應用間存在障礙，以至于脫節帶來的惡果。至今很多基礎研究、臨床醫學和藥物研發仍舊各自為政，不同領域的成果相互轉化困難，缺乏信息的交流和反饋。以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA）的醫院感控為例，盡管引入了新的檢驗醫學技術（如PCR快速檢測），開展了很多針對醫師和藥劑師的教育指導工作，但抗生素的習慣性濫用依舊未能得到顯著改善[2]。這樣的情況導致新抗生素的研發遠遠落后于致病菌耐藥性的演進和臨床醫療的需求：一方面新藥研發周期長，另一方面致病菌進化快[3-5]，加之臨床上需求迫切，于是與致病菌耐藥性的斗爭進入了惡性循環。本文回顧近3年來MRSA耐藥性的分子機制、感染控制和疫情分析的研究進展，結合典型案例探討轉化醫學平臺的構建策略，闡述該領域研究和應用的趨勢，分析現存的技術瓶頸和方法學的局限。

1 MRSA

1.1 MRSA相關感染現狀耐藥致病菌的不斷蔓延是全球范圍內的健康威脅，特別是具有MDR或泛耐藥性（pandrug resistance,PDR）的細菌、病毒、真菌或寄生蟲，這些致病微生物能耐受各種不同的抗微生物藥劑，如抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、抗寄生蟲藥或其他用于消滅致病微生物的化學藥劑。

MDR、廣泛耐藥性（extensive drug resistance, XDR）和PDR是醫學文獻中常見的概念，用于描述醫院相關致病微生物的不同耐藥模式。MDR是獲得性的多重耐藥，對至少1種抗生素不敏感；XDR對至少1種抗生素具有耐受性，但對1種或2種敏感；PDR則對所有的抗微生物藥劑具有耐受性[1]。

MRSA是醫院獲得性和社區獲得性感染最常見的致病菌之一。據報道，2012年美國皮膚和軟組織感染（skin and soft tissue infections,SSTIs）發病率是20世紀90年代早期的3倍，且大部分社區相關性化膿性SSTIs是由MRSA引起[6]。MRSA流行于全球各地醫院，是惡性病感染率和病死率高的一個重要因素。醫院獲得性MRSA（hospital-acquired MRSA, HA-MRSA）感染常發生于易感風險因素較高的個體，如手術后或長時間處于重癥監護室的患者。相比較而言，社區獲得性MRSA（community-acquired MRSA,CA-MRSA）感染通常發生在健康個體，這些人群往往不具有易感風險因素。在一些國家，CAMRSA感染具有很強的流行性，因此CA-MRSA細胞株被認為更具有危害且更容易傳播，相應的治療措施比HA-MRSA更有限[7]。

MRSA-XDR產生的原因多種多樣，但總的來說，對β-內酰胺的耐受性與抗生素脅迫密切相關[8]，因此規范抗生素的使用是遏制耐藥性產生和耐藥菌所致疫情暴發的首要任務。

1.2 遏制CA-MRSA是應對耐藥性泛濫的主要挑戰MRSA耐藥性形成的分子機制有2種：固有耐藥和獲得性耐藥，前者的產生是因為MRSA存在散布于染色體SCCmec遺傳元件上的mecA基因，其編碼的青霉素結合蛋白2a或不與β-內酰胺類抗生素結合，因而對甲氧西林和青霉素等產生耐藥性；后者是因為金黃色葡萄球菌通過整合外來質粒，獲得了產β-內酰胺酶的能力，通過裂解β-內酰胺環從而對該類抗生素產生耐受性[9]。另外，和其他金黃色葡萄球菌一樣，MRSA會產生一系列毒力因子（如毒素和黏蛋白），使其更容易傳播和定植[3]。MRSA還能從前體藥物中釋放光毒性成分，繼而具有特殊的光動力毒性[10]。

從進化機制的角度來看，CA-MRSA能通過獲得移動遺傳元件[3]或采用更適合生存的基因自我調控方式，而具備特殊能力，更具毒力或更易傳播。CA-MRSA可通過噬菌體將編碼殺白細胞毒素的基因整合進自己的基因組，對抗宿主的免疫系統，或通過適應性表達調控增加其核基因組所編碼毒素的產生，以便存留并傳播[7,11]。MRSA通過水平基因轉移獲得的另一個重要基因是sasX，此類型的MRSA細胞株能更有效地傳播、定植和致病[3]。

由于MRSA細胞株的XDR，可選擇的治療方法只剩少數藥物如萬古霉素[11]。但2012年發現了對萬古霉素敏感性降低的突變株，這使得臨床上對抗致病菌的最后防線受到了嚴重威脅。進一步的研究表明，該MRSA基因組中存在基因開關yvqF/vraSR操縱子。yvqF發生突變會增強對萬古霉素的耐受性，同時下調毒力因子的表達；而vraS基因發生突變則關閉該調控系統，使細菌失去耐藥性，毒力基因的表達恢復正常。通過下調毒力基因，耐萬古霉素的MRSA菌株可避免被宿主免疫系統發現[5]。以往MRSA的感染控制主要集中在醫院，因為這些菌株在社區的適應性和持久力比較差。然而隨著以USA300為典型代表的社區相關性MRSA的出現，情況發生了根本轉變，該菌株能被健康人群長時間攜帶并廣泛傳播。目前，CA-MRSA已經取代了先前處于優勢地位的HA-MRSA，成為嚴重危害患者和臨床工作者健康的隱患。人們須要面對越來越多的XDR突變株，如能在皮膚環境長期存留的MRSA突變株（USA300）[4]和萬古霉素中敏分離株[5]。另一方面，之前對HA-MRSA的成功預防依賴于有效的感控策略，包括傳染事件和疫情的發現以及遏制和預防的有效策略。然而患者反復入院和出院加劇了MRSA的危害，并使已有的感控策略面臨巨大的挑戰。越來越多的研究表明，醫院和社區不應再被認為是獨立的實體，而應制定統一的感控策略。

2 搭建轉化醫學平臺

在致病菌XDR快速蔓延的嚴峻形勢下，迫切須要聯合基礎實驗室、感控部門、臨床檢驗實驗室和臨床科室的力量，并將其有機結合起來。另外，臨床信息的及時反饋也能促進新抗生素的研發。因此，轉化醫學平臺的搭建顯得尤為關鍵。

目前很多臨床問題往往因為醫療工作者缺乏科研思維或不具備研究條件和設施而得不到解決；另一方面，現有的基礎研究偏離臨床實際，導致成果很難在臨床上得到應用。應運而生的轉化醫學（或稱轉化研究）盡管提出的時間只有20余年，但這一新興學科已成為生物醫學領域的熱門話題，其核心是在基礎科學的研究者和從事臨床實踐的醫生之間建立起有效的聯系。利用這樣一種雙向互動、循環往復的機制加快基礎研究成果向臨床應用的轉化進程，同時將臨床效果快速反饋給基礎研究人員，從而推動新的診斷技術、藥物及療法的開發和應用。廣義的轉化醫學概念包括T1和T2型研究，前者旨在實驗室獲得的關于疾病病理及治療機制的新認識的基礎上開發出新的臨床使用手段，用于疾病的診斷、治療和預防等；后者注重將研究結果和結論應用到日常臨床和健康保健工作中。建立一個高效的轉化醫學平臺，涉及多學科交叉、溯源、循證醫學和醫療大數據分析，須要遵循以下原則。

2.1 研究向應用的轉化實驗室的研究所提供的重要信息能幫助了解致病菌中與抗生素耐受性相關的復雜的進化路徑及轉錄調控的分子機制，繼而為替代治療策略的設計和藥物開發開辟新途徑。例如，MRSA對甲氧西林的耐受性是由mecA基因決定，而mecA的轉錄受到傳感器誘導物（MecR）和阻遏物（MecI）的調控，新發現的mecR2基因會編碼一種抗阻遏物，直接與MecI作用，使其與mecA啟動子的結合變得不穩定，然后通過蛋白裂解作用使阻遏物失活，從而實現MRSA的傳播和致病[12]。

通過轉化醫學平臺，能更有效地針對該分子機制和關鍵基因設計靶向性的藥物，進行抗生素研發[13]。一項研究通過化學合成以及從小分子文庫中篩選，找到一些對抗耐藥致病菌的候選藥物如三環二氫吲哚（Of1），這種分子的獨特功能是可改變致病菌對β-內酰胺類抗生素的耐受性[14]。進一步的藥物開發將為臨床上抑制MRSA提供新方法。

2.2 實驗室向臨床的轉化在建立和完善有效的診斷方法上，多重實時RRT-PCR是比較有效的MRSA定植和感染檢測方法。已有的臨床實踐表明，鼻拭子PCR檢測方法對MRSA所致肺炎的診斷具有重要意義[15]。我國現有的技術是雙靶點實時熒光PCR，首先檢測金黃色葡萄球菌染色體上的nuc基因，以確定是否感染；然后針對產β-內酰胺耐藥性的mecA基因進行MRSA篩查。除了mecA，葡萄球菌基因盒染色體（SCCmec）-開放閱讀框X/fX聯接區也是MRSA的典型基因靶點[13]，可作為一種備選的快速檢測方案。

基因組流行病學分析是比較新的研究領域。隨著新一代測序技術（nextgeneration sequencing,NGS）的進一步完善[16]，全基因組測序在分析MRSA疫情發生和制定應對措施中具有重要意義[17]。然而，目前該技術還存在臨床應用的障礙，須通過轉化醫學解決自動化數據解讀的問題，繼而提供臨床上有意義的報告[18]。

轉化醫學信息學（或稱轉化研究信息學）是轉化醫學的一個新分支，包括臨床研究信息學和轉化生物信息學在臨床和轉化醫學中的一些新興領域[19]。生物醫學信息學正不斷發展，并會在今后的基礎研究、臨床醫療和藥物研發中發揮重要的作用，如在檢驗醫學中獲取先驗知識作為臨床實踐中試驗設計的指導信息。轉化信息學技術在數據統計、結果分析及與其他相關性試驗的結合與比對中具有重要意義。

當前雖然轉化醫學方興未艾，國內外優秀的轉化醫學中心如雨后春筍般發展起來，但基礎研究和臨床醫療仍然面臨很多困難，如轉化神經科學目前處于停滯不前的階段。卒中研究領域的研究者最早意識到體系的內在動機會使研究人員選擇捷徑，從而導致偏頗、缺乏普遍性的研究和結果，如臨床試驗中顯然有效的候選藥物經常性地出現失敗[20]。城市和地區間發展的嚴重不平衡也制約了前沿高效的診療技術真正走向社區，而在控制XDR的工作中，社區相關性耐藥是目前亟待解決的棘手問題。另外，臨床經濟學的發展對臨床實踐也提出了新的要求。很多臨床課題是由國家、企業或基金會資助，因此尋找在取得同等臨床療效的前提下最經濟的診療手段成為構建轉化醫學平臺須考慮的重要問題。

2.3 治療向預防的轉化以往遏制PDR的措施往往局限于醫院相關性疫情發生，而忽視社區獲得性致病菌的進化和日常預防。近年來，MRSA在家畜和人之間的交叉感染越來越受到關注[21]。在畜牧業、養殖業和寵物醫療中，往往不規范使用抗生素，從而導致具有耐藥性突變株的產生，這些致病菌感染人群并帶來嚴重的健康負擔。美國北卡羅來納州生豬屠宰及加工廠的工人和其所在社區中發現的MRSA-MDR嚴重，與非治療性的抗生素濫用有關[22]。荷蘭一項前瞻性研究發現，因為工作的長時間接觸，生豬養殖場工人的甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌和MRSA攜帶率也比較高[23]。在德國，金黃色葡萄球菌是寵物傷口感染的重要病因之一，其中MRSA特別值得關注，不僅因為目前缺乏有效的治療方法，而且因其具有嚴重的人畜共患隱患。研究表明MRSA在家犬、家貓和馬中的檢出率分別高達62.7%、46.4%和41.3%，提示應重視動物源致病株與從受感人群獲得的MRSA分離株的潛在相關性[24]。因此，針對特殊的致病菌細胞株調整醫院感控措施是必要的[25]。

以預防為主，通過健全風險評估并建立干預策略，從而有效地限制MRSA的繼續蔓延將是轉化醫學平臺在遏制XDR方面的任務。

2.4 共性化治療向個體化醫療服務的轉化個體化醫療是共性化治療的延伸與細化，在與MRSA所致惡性感染的斗爭中尤為重要。以往事實證明，千篇一律地使用抗生素不但對控制感染效果甚微，反而會加劇XDR的發展[8]。即便是對同樣的MRSA感染，由于不同的細胞突變株具有不同的分子機制，應采取不同的干預措施。目前的分型技術手段往往難以區別單一譜系的MRSA分離株，而通過全基因組測序可獲得一定時間范圍內與致病菌株密切相關的臨床數據，從而更清晰地明確傳播渠道，監控疫情。有研究根據MRSA分離株的核基因組，參照基因組的單核苷酸多態性差異構建系統發生樹，分別利用抗藥基因和毒力基因建立了耐藥基因組和毒力組，通過組學分析的方法準確地找到引起疫情的MRSA株系，并加以干預[18]。

2.5 局部單病種向綜合性評估的轉化遏制致病菌耐藥性的轉化醫學平臺還應注重轉變評估的方式，不僅關注局部單一病種，還應全面地獲取臨床證據，從而綜合性地進行診斷和干預。

最近一項研究提示，一名8歲女童出現了由壞死性MRSA肺炎引起的感染性休克，癥狀包括終末期器官損傷、新發右側偏癱及左側斜視，磁敏感加權核磁共振成像提示該患兒發生了感染性微栓導致的灰白質分界處大規模多病灶點狀出血。之前的臨床實踐中，與轉移性MRSA感染有關的顱內出血罕有報道。該病例提示綜合性的評估在循證檢驗醫學和轉化檢驗醫學中的重要性[26]。另一項研究發現，急性酒精中毒會通過妨礙上皮產生具有抑菌作用的凝集素（Reg3-），繼而損傷肺部清除MRSA的能力，該過程還涉及宿主免疫防御機制的多種蛋白因子（如白細胞介素-6、信號轉導及轉錄活化因子3）[27]。

由此得出，MRSA的監控不能只著眼于局部，而應通過跨科室、采取多種檢測手段的方法獲得可靠的臨床信息，進行有的放矢的治療。

2.6 單項結果分析向集成綜合性的轉化醫療大數據分析是集成綜合性分析的一個熱門領域，而基因組學是大數據在醫療健康行業最經典的應用。目前，隨著NGS的不斷完善，基因測序的成本不斷降低，越來越多的基礎研究和臨床檢測可從該技術中獲益。組學研究和臨床檢驗醫學的結合極有前景，基因組研究可極大幫助了解MRSA疫情的發生[28]，其中全基因組測序是監測和分析MRSA疫情的有力工具。

劍橋大學一項案例結合了傳統感控方法和靶向全基因組測序，對醫院特殊保育箱的MRSA疑似疫情進行調查。最初有3例嬰兒感染了MRSA，感控工作組隨即對分離菌株進行測序并實施了干預性措施。通過對整個病房進行消毒，64 d無新發MRSA感染。但是之后又有1例嬰兒感染MRSA。研究人員對分離菌株進行測序，同時與26例MRSA攜帶者進行比對，得出該次疫情與之前發現的MRSA感染幾乎完全相同，于是推斷醫院中可能存在攜帶者。隨后感控部門篩查了154名工作人員，發現其中1名攜帶MRSA，很可能是病菌重新引入的原因。經過抗生素治療，疫情得到了控制[17]。該事件說明，通過對來自不同患者的細菌進行全序列測序和比對分析，可追蹤疫情暴發的起源，并確定感染途徑。全基因組測序為快速、準確和全面地識別及評估病菌在醫療機構與社區之間的傳播途徑帶來了巨大希望，同時可大大降低感染率、發病率和檢測成本。

應用醫療相關大數據的另一個典型案例是Google流感預測，特定的搜索字詞可很好地反映流感疫情的現狀。這一技術利用經過匯總的互聯網搜索數據，估測季節性流感疫情。盡管Google流感預測嚴重錯估了2013年美國流感疫情，但是通過改進算法，其仍然是監控疫情發生的前沿技術和利器[29]。與此同時，各種基于網絡數據挖掘和大眾來源信息的流感跟蹤技術在歐美地區發展起來。這一極具前景的評估方法雖不能完全替代傳統的監控方法，但可作為流行病監測的一種重要補充。

3 總結和展望

遏制廣泛耐藥是一項任重道遠的挑戰。人類在與致病微生物的斗爭中處于尷尬地位，主要有幾個方面的原因：社會和環境的原因、尚未完全了解微生物的進化機制、基礎研究與臨床應用脫節、檢驗醫學和治療技術滯后。與MRSA相關的感染一直難以控制地蔓延，首先，這在一定程度上歸咎于感染者頻繁地暴露在惡劣的環境下[21-24]；其次，金黃色葡萄球菌容易發生細菌-噬菌體或細菌間的基因平行轉移，從而獲得新的抗生素耐受性；再次，盡管耐藥性形成和發展的大量研究揭示了致病微生物的進化機制，以及傳播、定植和感染的過程，然而技術轉化并未受到足夠的重視，一方面基礎研究人員無足夠的資金和能力在研究成果的基礎上形成完善的方法學和產品，另一方面臨床人員在理解和應用實驗室所獲得的研究成果中存在困難[7]。因此，前沿檢驗醫學方法學及技術與臨床實踐應用之間存在的障礙一直難以解決。

隨著人類疾病組成越來越復雜，基礎與臨床的有效結合逐漸成為未來疾病研究的主要模式。而借由轉化醫學平臺的雙向溝通，臨床和基礎的良好協同發展將會大大加快醫學發展的步伐。大量的成果表明，一門又一門分支學科及其交叉領域的蓬勃發展促進了傳統觀念的轉變，也對基礎學科和信息學技術起到了巨大的推動作用，尤其在生命科學和臨床醫學等領域，繼而加快了轉化醫學研究的演進。然而，我國基礎研究和臨床的壁壘依舊未得到有效改善，解決當前存在的問題是構建高效轉化醫學平臺的首要任務。目前，被人們廣泛接受的可避免投資浪費的方法包括更科學和規范化的培訓、更理性的基金資助方式及研究成果發表前的有效評估，這也將加快藥物開發，營造更健康的研究環境[20]。教育培訓是搭建轉化醫學平臺的重要環節，就具體的項目來說，培養具有良好科研素養且兼備臨床實踐經驗的人才，能夠讓轉化項目的效果和效率最優化。加大跨學科的研究，包括分子生物學、生物信息學、統計學和計算機科學等，是當前轉化醫學的一個重要趨勢。

總而言之，進一步的基礎研究將會為臨床的XDR應對提供更多更有效的方法，而搭建轉化醫學平臺是遏制其的有力武器。加大對轉化醫學及轉化研究的理解，重視并加強基礎研究中各學科的交叉，借由轉化醫學平臺這一樞紐將實驗室和臨床科室有效地聯系起來，不僅有利于生物科學領域基礎研究的進展，還能為臨床傳染病醫療服務提供更安全、更有效的診療技術，最終為人類健康事業做出貢獻。

[1]Magiorakos AP,Srinivasan A,Carey RB,etal.Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria:an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance［J］.Clin Microbiol Infect,2012,18(3):268-281.

[2]Terp S,Krishnadasan A,Bowen W,etal.Introduction of rapidmethicillin-resistant Staphylococcusaureus polymerase chain reaction testing and antibiotic selection among hospitalized patients with purulentskin infections［J］.Clin InfectDis,2014,58(8):e129-e132.

[3]LiM,Du X,Villaruz AE,etal.MRSA epidemic linked to a quickly spreading colonization and virulence determinant［J］.Nat Med, 2012,18(5):816-819.

[4]Thurlow LR,Joshi GS,Clark JR,et al.Functional modularity of the arginine catabolicmobile element contributes to the success of USA300 methicillin-resistant Staphylococcusaureus［J］.Cell Host Microbe,2013,13(1):100-107.

[5]Gardete S,Kim C,Hartmann BM,etal.Genetic pathway in acquisition and loss of vancomycin resistance in a methicillin resistant Staphylococcus aureus(MRSA)strain of clonal type USA300［J］. PLoSPathog,2012,8(2):e1002505-16.

[6]Forcade NA,Wiederhold NP,Ryan L,etal.Antibacterials as adjuncts to incision and drainage for adults with purulent methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)skin infections［J］. Drugs,2012,72(3):339-351.

[7]DeLeo FR,Otto M,Kreiswirth BN,et al.Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus［J］.Lancet,2010,375 (9725):1557-1568.

[8]Kim C,Mwangi M,Chung M,et al.The mechanism of heterogeneous beta-lactam resistance in MRSA:key role of the stringent stress response［J］.PLoSOne,2013,8(12):e82814-10.

[9]Deurenberg RH,Stobberingh EE.Themolecular evolution of hospital-and community-associated methicillin-resistant Staphylococcusaureus［J］.Curr Mol Med,2009,9(2):100-115.

[10]Zheng X,Sallum UW,Verma S,etal.Exploiting a bacterial drugresistancemechanism:a light-activated construct for the destruction of MRSA［J］.Angew Chem Int Ed Engl,2009,48(12):2148-2151.

[11]Otto M.MRSA virulence and spread［J］.Cell Microbiol,2012,14 (10):1513-1521.

[12]Arêde P,Milheiri?o C,de Lencastre H,et al.The anti-repressor MecR2 promotes the proteolysis of the mecA repressor and enables optimal expression ofβ-lactam resistance in MRSA［J］.PLoS Pathog,2012,8(7):e1002816-17.

[13]Kim JU,Cha CH,An HK,etal.Multiplex real-time PCR assay for detection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) strains suitable in regions of high MRSA endemicity［J］.JClin Microbiol,2013,51(3):1008-1013.

[14]Podoll JD,Liu Y,Chang L,etal.Bio-inspired synthesis yields a tricyclic indoline that selectively resensitizesmethicillin-resistant Staphylococcusaureus(MRSA)toβ-lactam antibiotics［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(39):15573-15578.

[15]Dangerfield B,Chung A,Webb B,etal.Predictive value ofmethicillin-resistant Staphylococcusaureus(MRSA)nasal swab PCR assay for MRSA pneumonia［J］.Antimicrob Agents Chemother,2014, 58(2):859-864.

[16]Sheridan C.Milestone approval lifts Illumina's NGS from research into clinic［J］.Nat Biotechnol,2014,32(2):111-112.

[17]Harris SR,Cartwright EJP,T?r?k ME,et al.Whole-genome sequencing for analysisof an outbreak ofmeticillin-resistant Staphylococcusaureus:a descriptive study［J］.Lancet Infect Dis,2013,13 (2):130-136.

[18]K?ser CU,Holden MT,Ellington MJ,et al.Rapid whole-genome sequencing for investigation of a neonatal MRSA outbreak［J］.N Engl JMed,2012,366(24):2267-2275.

[19]Payne PR,Embi PJ,Niland J.Foundational biomedical informatics research in the clinical and translational science era:a call to action［J］.JAm Med Inform Assoc,2010,17(6):615-616.

[20]Howells DW,Sena ES,Macleod MR.Bringing rigour to translationalmedicine［J］.Nat Rev Neurol,2014,10(1):37-43.

[21]Kuehn B.MRSA may move from livestock to humans［J］.JAMA, 2012,308(17):1726.

[22]Neyra RC1,Frisancho JA,Rinsky JL,et al.Multidrug-resistant and methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)in hog slaughter and processing plant workers and their community in North Carolina(USA)［J］.Environ Health Perspect,2014,122(5): 471-477.

[23]van Cleef BA,van Benthem BH,Verkade EJ,et al.Dynamics of MRSA and MSSA carriage in pig farmers:a prospective cohort study［EB/OL］.［2014-03-20］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dynamics+of+MRSA+and+MSSA+carriage+in+pig+ farmers%3A+a+prospective+cohort+study&TransSchema=title& cmd=detailssearch.

[24]Vincze S,Stamm I,Kopp PA,etal.Alarming proportions ofmethicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)in wound samples from companion animals,Germany 2010-2012［J］.PLoSOne,2014, 9(1):e85656-6.

[25]Cooper BS,Kypraios T,Batra R,et al.Quantifying type-specific reproduction numbers fornosocomialpathogens:evidence for heightened transmission of an Asian sequence type 239 MRSA clone［J］.PLoSComput Biol,2012,8(4):e1002454-13.

[26]Williams MT,Jiang H.Diffuse cerebral petechial hemorrhage in an 8-year-old girlwith MRSA pneumonia and sepsis［J］.Neurology, 2014,82(3):282.

[27]Choi SM,McAleer JP,Trevejo-Nunez G,etal.Acute alcohol intoxication impairs methicillin-resistant Staphylococcus aureus clearance in the lung by impeding epithelial production of Reg3γ［J］. Infect Immun,2014,82(4):1402-1407.

[28]Kupferschmidt K.Infectious diseases.Genome study helps contain MRSA outbreak--and breedsnew questions［J］.Science,2012,338 (6110):1019.

[29]Butler D.When Google got flu wrong［J］.Nature,2013,494(7436): 155-156.

（2014-04-01收稿 2014-05-12修回）

（責任編委 李 軍 本文編輯 陳玉琪）

Strategies to fight against extensive drug resistance in methicillin-resistant Staphylococcusaureus and to establish an effective translationalmedicinesystem

HU Juan*,WANG Hu
Clinical Laboratory Medicine,Chengdu Military General Hospital,Chengdu,Sichuan 610083,China
*Corresponding author,E-mail:huwung@gmail.com

The continuous emergence of extensive drug resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)poses amajor health threat to both healthcare facilities and community settings.Community-acquired MRSA(CA-MRSA),a persistent infectious pathogen,is a significant cause of high morbidity and mortality.Resistance to the entire class ofβ-lactam antibiotics,as well as acquisition of exogenous virulence genes and/or drug tolerance genes,makes MRSA infections difficult to treat in clinical practice.Recent studies suggest that CA-MRSA isolates are more virulent and transmissible than traditional hospital-acquired MRSA strains,and have extensive drug resistance,leaving only fewer efficient drugs such as vancomycin as treatment options.Although progress has been made towards understanding the evolutionary mechanism of CA-MRSA,our knowledge of the molecular events that underlie MRSA epidemic waves,virulence and treatment options remains incomplete.Furthermore,themolecular factors underlying the spread of hospital-and community-associated MRSA strains are still far from being completely understood,a situation calling for enhanced research efforts in that area.Additionally,the current development of effective treatmentmethods and new antibacterials has lagged far behind MRSA evolution.This review focuses on the biological researches,successful clinical cases,and strategies to curb increased multidrug resistance during the 3 recent years,in hope of providing perspective on future outlook for establishment of a translationalmedicine system to fight against resistant bacteria like MRSA.

methicillin-resistant Staphylococcus aureus;drug tolerance;hospitals;translationalmedical research

R378.11；R962

A

1007-8134(2014)03-0129-05

“十二五”國際課題（亞洲區）醫學研究基金（CNSCJ2011-A330）

610083，成都軍區臨床醫學檢驗中心（胡娟、王虎）

胡娟，E-mail:huwung@gmail.com