羥氯喹聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床效果觀察

談曉峰 高菊梅 韓年華

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是臨床上常見的以關節軟骨與骨質侵襲破壞為特征的慢性自身免疫性疾病。RA的病理特征表現為慢性增生性滑膜炎。若滑膜炎持久反復發作，可導致關節內骨與軟骨的破壞，出現關節功能障礙，甚至殘廢。據統計，RA在我國的發病率為0.2%～0.4%，已成為導致勞動力喪失和致殘的主要疾病之一[1]。對于RA的發病機制未能完全認識，因而缺乏根治性的治療措施。目前臨床治療RA主要通過藥物來減輕患者因關節炎引起的關節腫痛、晨僵等癥狀；同時控制疾病的發展，防止或減少關節骨的破壞，努力改善其生理功能[2]。甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸合成拮抗劑，屬于周期性特異性免疫抑制劑，抑制體液免疫和細胞免疫，具有直接抗感染作用，是目前治療RA的首選藥物[3]。但臨床治療中MTX仍具有一定的不良反應，如何更有效的控制RA的病情，降低藥物的不良反應，是臨床研究的熱點。文獻報道，羥氯喹(HCQ)即是有上述作用的藥物之一[4]。本研究觀察HCQ聯合MTX治療RA的臨床療效與安全性，旨在為臨床治療提供理論指導。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2013年10月江蘇省揚州市江都人民醫院治療的40例RA患者，上述患者均符合美國風濕病協會關于RA的診斷標準[5]，且就診時關節腫脹數＞3個，關節壓痛數＞5個，每日晨僵時間＞30min，紅細胞沉降率(ESR)＞30mm/1h，類風濕因子(RF)(+)，X線檢查示關節侵蝕改變。同時排除了以下情形者:（1）就診前有免疫抑制劑或激素類藥物使用史；（2）伴有重要臟器功能異常或功能不全；（3）伴有MTX和(或)HCQ使用禁忌證；（4）處于孕期或哺乳期的女性。上述入選的RA患者中，男26例，女14例，年齡34～63歲，平均年齡（51.5±9.1）歲，病程 1.5～6.0 年，平均病程（3.9±1.2）年。

1.2 治療方法及觀察指標 上述患者就診后給予口服MTX(上海醫藥集團股份有限公司生產，生產批號036131107)7.5mg/次，1次/周；口服HCQ(上海中西醫藥有限公司生產，生產批號140605)200mg/次，2次/d。治療期間若出現其他癥狀，給予對癥治療。且治療過程中定期檢查實驗室指標與臨床指標，實驗室指標包括C反應蛋(CRP)、ESR和RF；臨床指標包括晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數和雙手握力，并記錄就診時與治療6個月后的檢查結果以做分析。同時記錄上述患者治療過程中出現的不良反應情況。

1.3 療效評判標準 依據患者治療前后實驗室指標與臨床指標的變化情況參照以下標準評判臨床療效[6]:（1）明顯進步:實驗室指標與臨床指標改善＞75%；（2）進步:實驗室指標與臨床指標改善＞50%但＜75%；（3）改善:實驗室指標與臨床指標改善＞30%但＜50%；（4）無效:實驗室指標與臨床指標改善＜30%。明顯進步+進步病例=臨床顯效病例。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件處理數據。正態計量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后實驗室指標變化 患者治療前CRP為（232.4±28.6）IU/mL、ESR為(80.5±6.1)mm/1h、RF 為（49.6±5.2）mg/L；治療 6個月后 CRP 為（146.7±17.3）IU/mL、ESR 為（48.2±5.3）mm/1h、RF 為（26.3±4.6）mg/L。治療前后以上指標比較，差異有統計學意義（t=2.227，t=2.315，t=2.412，均P＜0.05）。

2.2 治療前后臨床指標變化 患者治療前晨僵時間為（73.4±4.6）min、關節腫脹數為（13.2±3.3）個、關節壓痛數為（19.4±5.1）個和雙手握力為（45.7±6.7）mmHg；治療 6 個月后晨僵時間為（41.5±3.8）min、關節腫脹數為（8.2±1.6）個、關節壓痛數為（11.4±2.2）個和雙手握力為（75.4±9.6）mmHg。治療前后以上指標比較，差異均有統計學意義（t=2.302，t=2.276，t=2.258 和 t=2.334，均P＜0.05）。

2.3 治療后臨床療效 患者治療6個月后明顯進步10例(25.0%)，進步 19 例(47.5%)，改善 11 例(27.5%)，無效 0 例(0.0%)，臨床顯效病例為29例，臨床顯效率為72.5%。

2.4 治療過程中不良反應發生情況 患者治療過程中3例(7.5%)出現胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉；2例(5.0%)白細胞減少；3例(7.5%)皮疹；2例(5.0%)肝功能異常。胃腸道反應者經對癥處理后均于2周內緩解；白細胞減少者經升白細胞治療后2周內恢復正常；皮疹者未處理或僅作對癥處理后即恢復正常；肝功能異常者經保肝治療后3周內恢復正常。以上出現的不良反應者經處理后均恢復正常，不影響正常治療。

3 討論

RA是一種因關節炎癥和軟骨破壞而導致關節畸形與功能障礙的自身免疫性疾病，其發病機制仍未完全明確，目前認為主要是因關節滑膜持續炎性增殖，誘發滑膜組織中巨噬樣滑膜細胞的活化，繼而產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8等細胞因子，引起滑膜慢性炎癥的發生。TNF-α可進一步破壞關節的骨與軟骨，引起關節畸形的發生，從而影響患者生活甚至殘疾的發生。目前治療RA的藥物有糖皮質激素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和改變病情藥物(DMARD)，均可起到緩解病情進展，維持關節功能的作用。MTX屬于DMARD藥物，是二氫葉酸還原酶抑制劑，可減少細胞內葉酸，進而減少核蛋白的合成，起到抑制細胞增殖與復制的作用，具有直接抗炎的藥理學作用[7]。同時臨床觀察發現，單用1種DMARD治療RA的效果常不理想，2種或3種DMARD聯合治療效果較單一用藥的臨床效果好。如MTX與柳氮磺吡啶(SSZ)、羥氯喹(HCQ)聯合應用，可明顯提高臨床療效，且不會明顯增加不良反應[8]。

HCQ可抑制膽堿酯酶和單胺氧化酶的活性，穩定溶酶體膜，抑制成纖維細胞與淋巴細胞的增殖，減少病變局部的炎性滲出，因而可減輕病變關節臨床癥狀，防止關節攣縮。與MTX聯用還可對關節、滑膜起到消腫止痛作用，增加關節的活動度。Fox[9]通過臨床研究認為，HCQ可通過抑制T淋巴細胞的活性和阻礙抗原巨嗜細胞的產生而發揮臨床作用，可顯著降低患者體內B細胞所合成的IgG水平，通過抗炎、調節免疫系統、影響細胞因子的釋放等機制起到抗風濕的作用。本研究結果表明，HCQ聯合MTX治療RA可顯著降低患者CRP、ESR和RF水平(P＜0.05)；顯著改善患者晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數和雙手握力(P＜0.05)；治療后具有較高的臨床顯效率；且治療過程中不良反應輕微，不影響正常治療。因此，HCQ聯合MTX是一種安全、有效的治療RA方案，可顯著改善患者臨床癥狀，且不良反應輕微。

[1] 高克明，胡晶，周瓊竦.來氟米特聯用甲氨蝶呤與聯用羥氟喹治療類風濕關節炎的臨床療效比較[J].實用臨床醫藥雜志，2011，15(11):22-24.

[2] 龔媛.羥氯喹聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(5):802-803.

[3] 孫淑銀.羥氯喹聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的療效[J].求醫問藥，2013，11(9):286-287.

[4] 汪桂花，秦樹勇，劉云國.羥氯喹和甲氨蝶呤對類風濕性關節炎的治療分析[J].現代醫藥衛生，2010，26(8):1136-1137.

[5] 方利平.羥氯喹和甲氨蝶呤聯合治療老年類風濕性關節炎[J].江蘇醫藥，2012，38(22):2764-2765.

[6] 楊建坤，王永麗.來氟米特聯合甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的療效觀察[J].中國醫藥導報，2011，8(10):74-75.

[7] 陸再英，鐘南山.內科學[M].7版.北京:人民衛生出版社，2008:848.

[8] 楊媛.甲氨蝶呤在治療類風濕性關節炎的應用[J].天津藥學，2009，21(4):58-61.

[9] Fox RI.Mechanism of action of hydmxychlomquine as an antirheum atic durg[J].Semin Arthtitis Rheum，2008，23:82.