胰腺炎患者抗菌藥物的合理選用

張靜

胰腺炎患者抗菌藥物的合理選用

張靜

簡述胰腺炎患者感染常見致病菌、胰腺結構特點及胰腺炎病理生理特點、抗菌藥物的藥效學及藥動學特點，從細菌、機體、藥物三個方面綜合分析，從而促進臨床合理選用抗菌藥物。

胰腺炎；抗菌藥物；合理選用

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由多種病因引起的胰酶在胰腺內被異常激活，導致胰腺自身消化的化學性疾病，是一種起病急、變化快、病情復雜的急腹癥[1]。急性胰腺炎有多種致病危險因素，國內以膽道疾病為主，占50%以上，稱膽源性胰腺炎。臨床分型有三種：（1）水腫性的輕型急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）；（2）出血壞死性重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis SAP)；（3）合并多器官功能障礙的特重型胰腺炎稱暴發性胰腺炎(fulminant acute pancreatitis,FAP)。對于非膽源性MAP通過營養支持、抑制胰液分泌等對癥支持治療可治愈，不推薦預防使用抗菌藥物治療，而膽源性MAP或SAP常合并感染，SAP 7天內的感染發生率為5%左右，第2～3周的感染率達到50%[2]，若不控制感染，晚期壞死組織合并感染易形成胰腺或胰周膿腫，有效應用抗菌藥物可以預防和控制感染，防止病情惡化。因此，合理有效地選用抗菌藥在治療重癥急性胰腺炎中至關重要，臨床選用抗菌藥需要綜合考慮到下面幾個方面的因素。

1 導致感染的常見致病菌

胰腺及胰腺周圍組織（包括膽道）是SAP患者的主要感染部位，感染方式主要是通過腸道內細菌移位和血行播散侵入胰腺、胰腺周圍組織、滲液等。眾多研究顯示，SAP早期感染以革蘭陰性桿菌及厭氧菌為主，革蘭陰性桿菌中以大腸埃希菌和銅綠假單胞菌最為常見，其次為克雷伯桿菌、變形桿菌[3-4]，近年來鮑曼不動桿菌感染呈上升趨勢，膽源性胰腺炎患者還需要考慮革蘭陽性球菌（腸球菌）感染的可能。

2 抗菌藥物的抗菌譜

近年來，SAP應用抗生素的原則以抗革蘭陰性菌和厭氧菌為主，初始經驗性治療以能覆蓋上述兩類細菌為原則。可選的治療方案有：（1）廣譜青霉素類或頭孢菌素類聯合硝基咪唑類：青霉素類中具有抗銅綠假單胞菌作用的藥物如哌拉西林、美洛西林等對G-菌有良好的效果；頭孢菌素類中1代頭孢對陰性菌作用弱，不宜選用，可選用2代～4代頭孢，聯合甲硝唑覆蓋厭氧菌，若選用頭孢西丁或頭孢米諾等對厭氧菌也有效的藥物，可單用。（2）β-內酰胺酶抑制劑復方制劑：如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦。該類藥物由于引入了β-內酰胺酶抑制劑，擴大了抗菌譜，對厭氧菌有效，且舒巴坦制劑對鮑曼不動桿菌有其獨特的抗菌活性。（3）氟喹諾酮類聯合硝基咪唑類：氟喹諾酮類藥物由于其對G-菌作用強，生物利用度好，組織分布濃度高，聯合甲硝唑覆蓋厭氧菌為臨床常用治療方案，但由于近年來革蘭陰性桿菌尤其大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的耐藥性逐年升高，臨床經驗治療同時要積極予病原學檢查，為治療方案的調整提供依據。（4）氨基糖甙類藥物聯合硝基咪唑類：氨基糖甙類抗菌藥對G-菌有較好的抗菌的活性，但對厭氧菌無效，需聯合抗厭氧菌藥物。由于其有耳、腎毒性，臨床選用需要監測聽力及腎功能。（5）碳青霉素烯類：碳青霉烯類對G+菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌除外）、G-菌均具有強大的抗菌活性，包括耐藥率高的非發酵菌如銅綠假單胞、鮑曼不動桿菌等，對產超廣譜β-內酰胺酶的G-菌也有效，且可覆蓋厭氧菌，對急性胰腺炎患者有很好的療效，特重型胰腺炎首選該類藥物治療。

3 胰腺的結構特點及胰腺炎病理生理特點

近年來，人們對抗菌藥透入胰液的濃度進行了大量的研究，發現胰腺內存在著一種結構，稱為“血-胰屏障”[5]。這一屏障與“血-腦屏障”類似，但并不相同，有些抗生素如拉氧頭孢(moxalactam)能夠順利通過硬腦膜，卻不能進入胰腺。抗菌藥在通過血-胰屏障時，要依次透過腺泡周圍的毛細血管內皮細胞層、基底膜層、腺泡細胞層、泡心細胞層（閏管在腺胞細胞內壁形成的變形細胞層）以及閏管(連接泡心細胞和小葉內導管的微管)的上皮細胞層，方能進入胰液[6]。由于細胞膜成份中含有較多脂類，故極性小、脂溶性高的藥物就比極性大、水溶性高的藥物更易通過。另外，血清蛋白分子量的大小以及抗菌藥與血清蛋白的結合率也可影響抗菌藥透入胰液，血清蛋白結合率越低，游離抗菌藥濃度就越高，其透過血-胰屏障進入胰液的濃度就越高。抗菌藥的pH值、促胰液素的濃度以及抗菌藥在血清中的原始濃度也都是重要的影響因素。按一般規律理解，增大抗菌藥的輸注量，增加抗菌藥在血清中的原始濃度，其透入胰液的濃度可隨之增加。但由于存在上述諸多因素的影響，抗菌藥在血清中的原始濃度與其透入胰液的濃度并不呈現明確的正比關系，加之急性胰腺炎患者血管通透性增強，大量液體滲出并滯留于血管外間隙，改變了抗菌藥在體內的劑量分布。在此情況下，盲目增加不能透過血-胰屏障的抗菌藥的劑量，不但不能增加抗感染效果，反而因其在體內的累積而增加副作用[7]。

4 抗菌物的藥代動力學特點

氟喹諾酮類藥物由于其分子結構中引入了氟原子，對人體組織細胞的穿透力增強，可透過血胰屏障，且由于其蛋白結合率較低（20%～30%），血清中游離藥物濃度高，使得透過血胰屏障后進入胰腺組織的藥物濃度能達到有效殺菌濃度（0.5μg/mL）。如氧氟沙星給藥后胰液中高峰濃度達到2.7μg/mL，占血清中該藥高峰濃度的92%，環丙沙星給藥后胰液高峰濃度為1.0μg/ mL，為血清高峰濃度的36%，其胰液中的殺菌濃度能維持數小時之久。

氨基糖甙類藥物雖對G-菌作用強，但其極性大，脂溶性較低，不容易透過血-胰屏障，但奈替米星在胰液中的高峰濃度為3.3μg/mL，達血清高峰濃度的40%，其抑菌濃度可維持數小時，臨床若確需使用，可選用奈替米星。

廣譜青霉素類中能較好透胰液的藥物有美洛西林、哌拉西林[7]，頭孢菌素類中能較好透入胰液的藥物有頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢噻肟、頭孢哌酮[7]；氨芐西林、青霉素、四環素、頭孢氨芐、慶大霉素及阿米卡星、鏈霉素等均不能很好地透入胰液達到抑菌濃度，在臨床治療中不能達到滿意的效果。

甲硝唑對各種專性厭氧菌均有強大殺菌作用，屬脂溶性藥物，血清蛋白結合率20%，易于透過血-胰屏障，靜注甲硝唑后胰液中的高峰濃度達6.2～8.5μg/mL，占血清高峰濃度的76%，是理想的抗厭氧菌藥物。

綜上所述，急性胰腺炎患者選用抗菌藥物的基本原則為：(1)抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主，(2)脂溶性強，有效通過血胰屏障，(3)能在胰腺組織內形成有效濃度[8]。經驗性治療應及時評估抗感染效果，療效不佳時積極調整抗感染方案，療程一般為7～14天，特殊情況可適當延長。

[1] 吳麗穎,程禮,蔣海飆,等.急性胰腺炎診治指南[J].胰腺病學,2002, 2(1):48-49.

[2] 黎沾良.急性胰腺炎的抗菌藥治療[J].實用外科雜志,1992,12(12): 623.

[3] 鄭曉梅,黃宗文,薛平,等.重癥急性胰腺炎繼發感染臨床研究[J].世界華人消化雜志,2005,13(17):2168-2170.

[4] 何馥倩,黃宗文,郭佳,等.重癥急性胰腺炎并發感染的菌譜和耐藥性[J].世界華人消化雜志,2007,15(32):3418-3422.

[5] 王剛，孫備，姜洪池.血胰屏障及其臨床意義[J].中國實用外科雜志，2008，28(5):389-391.

[6] 黃勛，呂新生.重癥急性胰腺炎的抗菌藥物應用[J].中國普通外科雜志，2007,16(5):488-490.

[7] 陳遷，王睿，張蘭英，等.4種抗生素血清和胰液殺菌效價的比較[J].新藥與臨床，1995，14(1):28-31.

[8] 王興鵬，李兆申，袁耀宗，等.中國急性胰腺炎診治指南(2013,上海)[J].中國實用內科雜志，2013，33(7):530-535.

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.22.004

江西 3337000 江西省萍鄉市第三人民醫院藥劑科（張靜）