米氮平與帕羅西汀治療中國抑郁癥患者療效及安全性的Meta分析

陳軻揚，黃漢津，王小同

（溫州醫科大學附屬第二醫院 神經內科，浙江 溫州 325027）

·論 著·

米氮平與帕羅西汀治療中國抑郁癥患者療效及安全性的Meta分析

陳軻揚，黃漢津，王小同

（溫州醫科大學附屬第二醫院 神經內科，浙江 溫州 325027）

目的：比較米氮平與帕羅西汀在治療中國抑郁癥患者中的療效及安全性。方法：對米氮平與帕羅西汀對比治療抑郁癥隨機對照試驗進行系統評價，應用循證醫學的研究方法，使用統計分析軟件Revman 5.2進行Meta分析。結果：14篇隨機對照研究滿足納入標準。Meta分析結果表明：①治療6周后米氮平組與帕羅西汀組的有效率差異無統計學意義[OR=1.15，95%CI（0.79，1.68），P=0.46]，其第6周治愈率差異亦無統計學意義[OR=1.17，95%CI（0.86，1.58），P=0.24]；療程為1、2周時，米氮平治療組與帕羅西汀治療組漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分差異有統計學意義，即米氮平起效速度優于帕羅西汀；療程分別為4、6周時，兩組HAMD評分差異無統計學意義，即兩者療效差異無統計學意義。②不良反應：米氮平組嗜睡、體質量增加發生率高于帕羅西汀組［RR=2.40，95%CI（1.33，4.32）；RR=10.06，95%CI（4.55，22.22）]，口干、性功能障礙、惡心和失眠發生率低于帕羅西汀組［RR=0.45，95%CI（0.31，0.67）；RR=0.07，95%CI（0.03，0.17）；RR=0.12，95%CI（0.04，0.34）；RR=0.11，95%CI（0.04，0.27）]。其余常見不良反應差異無統計學意義。結論：兩者長期療效相當, 但米氮平起效快于帕羅西汀。在常見不良反應中，米氮平更易引起嗜睡及體質量增加，帕羅西汀更易引起口干、惡心、失眠及性功能障礙，其余不良反應兩組差異無統計學意義。

米氮平；帕羅西汀；抑郁癥；隨機對照試驗；Meta分析

抑郁癥是現代社會常見的一種精神疾病，根據世界衛生組織（WHO）報道，在2000年，抑郁癥為全球第4大疾病。到了2020年，抑郁癥將成為導致殘疾的第2大病因[1]。抗抑郁藥自20世紀50年代問世以來，已經出現了單胺氧化酶抑制劑類、三環類、5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑等。米氮平與帕羅西汀是近來臨床應用較多的新型抗抑郁藥物，本研究對這兩種藥對比治療抑郁癥的臨床研究文獻進行循證醫學分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型：隨機臨床對照試驗研究（randomized controlled trials，RCT），文種為中文。

1.1.2 觀察對象：符合2001年《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）中抑郁癥的診斷標準，患者必須年滿18周歲，漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression rating scale，HAMD）17項評分≥18分（排除嚴重軀體疾病，排除藥物依賴和哺乳期婦女，排除器質性病變患者，無嚴重自殺意念和行為，無藥物過敏史）。

1.1.3 干預措施：治療組為米氮平，對照組為帕羅西汀，且為單一療法。

1.1.4 結局指標：①本研究療效判斷的評價為治療6周后的有效率、治愈率，以HAMD量表評分及減分率來判斷，減分率=［（治療前評分－治療后評分）/治療前評分］×100%。減分率≥25%為有效，減分率＜25%為無效，減分率≥75%為治愈。②治療1、2、4、6周后的HAMD量表評分評定米氮平和帕羅西汀的起效快慢。安全性指標：治療6周后，典型不良反應的相對危險度（relative risk，RR）。

1.2 排除標準①研究對象為老年抑郁患者；②回顧性分析文獻；③文獻不能提供有效數據用于綜合分析；④研究對象為已用藥物治療無效的抑郁癥患者。

1.3 檢索策略資料來源通過計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方、維普等數據庫，結合參考文獻追溯、手工檢索神經及神經精神科相關雜志，收集國內外自2000年1月至2013年4月間發表的有關文獻。關鍵詞：米氮平、帕羅西汀、抑郁癥、隨機對照實驗、中文。

1.4 質量評價按照Cochrane系統評價員手冊對檢索到的文獻，分別由2名評價員獨立進行資料提取和方法學質量評價，并進行交叉核對，如遇分歧則由第3位研究人員協助解決：①隨機方法是否正確；②是否做到隱蔽分組；③是否采用盲法；④是否有失訪或退出報道；⑤是否有選擇性報告結果；⑥是否考慮其他偏倚情況。

1.5 統計學處理方法采用Revman 5.2軟件對米氮平與帕羅西汀治療抑郁癥療程分別為1、2、4、6周的臨床研究文獻進行統計分析。計數資料用RR表示，計量資料用權重的均差（weighted mean difference，WMD）表示，兩者均用95%的可信區間（confidence interval CI）表達，比值比（OR）評價總有效率。采用卡方檢驗分析各研究間的異質性，當各研究間有統計學同質性時（P＞0.05），采用固定效應模型（Fixed Effects Model）作Meta分析；當各研究間存在統計學異質性時（P≤0.05），采用隨機效應模型（Randomized Effects Model)作Meta分析。

2 結果和分析

2.1 納入研究文獻的基本特征納入研究的14篇文獻共包括了941例實驗對象，其中大部分文獻通過不同的療程對治療效果進行監測， 進行Meta分析時按不同的療程研究計算HAMD評分。納入研究的14篇米氮平與帕羅西汀治療抑郁癥文獻的基本特征見表1。

2.2 納入研究文獻的實驗方法學質量評價由表1可知14篇文獻未交代分配隱藏情況，1篇描述具體隨機方法，8篇報道有退出或失訪情況。

2.3 有效率的Meta分析共有12個RCT[4-15]比較了米氮平與帕羅西汀治療后的最終有效率OR，其中米氮平組有426例，帕羅西汀組有426例。兩組治療抑郁癥最終有效率的異質性檢驗表明，各研究間異質性無統計學意義（P＝1.00，I2＝0），采用固定效應模型作Meta分析。結果表明，森林圖的菱形圖案與垂直線相交[OR=1.15，95% CI（0.79，1.68），P=0.46]。因此兩組的總有效率相當（P＞0.05）。進行漏斗圖法分析，結果顯示圖形基本對稱，說明不存在發表偏倚。見圖1。

2.4 治愈率的Meta分析第6周治愈率共納入11個RCT[4-14]進行Meta分析，異質性分析顯示P=1.00，故采用固定效應模型進行合并分析。結果表明，森林圖的菱形圖案與垂直線相交 [OR=1.17，95%CI（0.86，1.58），P=0.24] ，兩組第6周治愈率差異無統計學意義（P＞0.05），即治療6周米氮平和帕羅西汀治愈率相當。見圖2。

表1 納入研究方法學質量評價

圖1 米氮平組與帕羅西汀組治療6周后總有效率比較森林圖和漏斗圖

圖2 米氮平組與帕羅西汀組治療后治愈率比較森林圖

2.5 HAMD評分通過對米氮平與帕羅西汀治療抑郁癥療程分別為1、2、4、6周的HAMD抑郁量表評分進行Meta分析，判斷2種藥物起效快慢之間是否存在差異。2種藥治療抑郁癥療程為1、2、4、6周的HAMD抑郁量表評分的異質性檢驗表明P＞0.05，I2≤50%，各研究之間異質性檢驗差異無統計學意義，因此采用固定效應模型作Meta分析。結果表明，療程為1、2周時，森林圖中菱形圖案均位于垂直線左側且不與垂直線相交，WMD值為負數，且1周時P＜0.00001，2周時P＜0.0007，說明米氮平治療組的HAMD評分在開始治療前2周比帕羅西汀治療組低，兩組差異有統計學意義，即米氮平起效快于帕羅西汀。療程為4、6周時，森林圖中95% CI橫線與無效豎線相交，治療4周時P=0.11，治療6周時P=0.87，所以米氮平組的HAMD評分與帕羅西汀組差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3-6。

圖3 米氮平組與帕羅西汀組治療1周后HAMD有效率比較森林圖

圖4 米氮平組與帕羅西汀組治療2周后HAMD有效率比較森林圖

圖5 米氮平組與帕羅西汀組治療4周后HAMD有效率比較森林圖

圖6 米氮平組與帕羅西汀組治療6周后HAMD有效率比較森林圖

2.6 不良反應的RR本次研究選取了發生率較高，文獻中普遍都有報道的不良反應，通過Meta分析，發現口干、惡心/嘔吐、便秘、失眠、嗜睡、頭痛、體質量增加、性功能障礙等這些不良反應的各研究結果不存在異質性差異，用固定效應模型進行分析。其中口干、性功能障礙、失眠、惡心/嘔吐這4個不良反應的合并RR值分別為0.45[95%CI（0.31，0.67）]，0.07[95%CI（0.03，0.17）]和0.12[95%CI（0.04， 0.34）]，0.11[95%CI（0.04，0.27）]，菱形處于中間線的左側，均P值＜0.0001＜0.05，所以米氮平口干、性功能障礙、惡心/嘔吐和失眠的不良反應發生率均低于帕羅西汀，差異有統計學意義（P＜0.05）。而便秘和頭痛等不良反應發生率兩種藥相當，差異無統計學意義（P＞0.05）。嗜睡，體質量增加這2個不良反應的合并值分別為2.40[95%CI 1.33，4.32]，10.06[95%CI 4.55，22.22]，菱形處于中間線的右側，均P＜0.05，所以，米氮平嗜睡、體質量增加的不良反應發生率均高于帕羅西汀，差異有統計學意義。見表2。

3 討論

表2 米氮平與帕羅西汀不良反應的Meta分析結果

近年來，抑郁癥的發病率逐漸增加，然而抑郁癥的發病機制不十分清楚。目前認為大腦中去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）等神經遞質減少與抑郁癥有十分密切的關系。帕羅西汀為選擇性5-HT再攝取抑制劑的一種，而米氮平屬于去甲腎上腺素（NE）能與特異性5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥（NaSSA），它通過阻斷α2受體，促進了NE的釋放，增強了NE能神經傳導，從而起到較強的抗抑郁作用[16]。另外，NE水平升高，又增加了5-HT能神經元放電，從而促進5-HT在神經末梢的釋放，這種雙重作用機制可能是其起效快的原因。本研究分析顯示，在治療初期米氮平組比帕羅西汀組更有效，惡心發生率也低，但更易引起嗜睡，這有助于治療抑郁癥患者的睡眠問題，同時提高用藥的依從性。因此， 從藥品的有效性、安全性來評價， 米氮平為相對較優治療方案， 值得臨床推薦。

Meta分析是指對某一個特定的研究問題的多項研究結果進行綜合分析的一系列過程，目的在于增加樣本含量，減少隨機誤差所造成的假陰性、假陽性的可能性，從而提供較為可靠的結論。本次系統評價盡管納入14個隨機對照試驗，共計941例患者，但仍存在樣本量較小、缺乏未發表的資料、政府報告等其他證據，可能會漏掉陰性結果的研究而產生發表偏倚；所有研究雖均為隨機對照試驗，但隨機分配方案的隱藏方法不明確，因此可能產生選擇、實施和結果測量偏倚，從而影響了結果。

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（本文編輯：吳健敏）

Meta-analysis of the efficacy and safety of mirtazapine versus paroxetine for depression in Chinese patients

CHEN Keya
ng, HUANG Hanjin, WANG Xiaotong.Departmen
t of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To assess the efficacy and safety of mirtazapine and paroxetine on depression in Chinese patients.Methods:The randomized controlled trials (RCT) comparing the efficacy of mirtazapine and paroxetine in the treatment of depression were systematically evaluated. Evidence-based medicine research methods were applied and statistical analysis software Revman 5.2 was used.Results:Fourteen studies of RCT met inclusion criteria. The results of Meta-analysis showed that: ①After 6-weeks treatment, both the efficiency and cure rates had no significant difference between the mirtazapine and the paroxetine groups with [OR=1.15, 95% CI (0.79, 1.68), P=0.46] and [OR=1.17, 95% CI (0.86, 1.58), P=0.24]. The Hamilton Depression Scale (HAMD) scores were significantly lower in mirtazapine group than that in paroxetine group at 1 and 2 weeks after treatment, and there were no significant differences between mirtazapine group and paroxetine group at 4 and 6 weeks after treatment. ②Adverse reactions: The somnolence and weight gain rate of the mirtazapine group were higher than those of the paroxetine group with RR=2.40 and 95% CI 1.33 to 4.32, RR=10.06 and 95% CI 4.55 to 22.22. And paroxetine more easily led to dry mouth, nausea, insomnia and sexual dysfunction with RR=0.45 and 95% CI 0.31 to 0.67; RR=0.07 and 95% CI 0.03 to 0.17; RR=0.12 and 95% CI 0.04 to 0.34; RR=0.11 and 95% CI 0.04 to 0.27 than mirtazapine. The other common side reactions had no significantly different between the two groups.Conclusion:Mirtazapine has similar long term treatment effect as paroxetine, but it has a rapid-action profile. Mirtazapine can more easily induce somnolence and weight gain, and is with lower dry mouth, nausea, insomnia and sexual dysfunction rate when compared with paroxetine. And there is no significant difference between two group in other common side reactions.

mirtazapine; paroxetine; depression; RCT; Meta-analysis

R971.43

A

1000-2138（2014）01-0039-05

2013-04-27

陳軻揚（1987-），男，浙江溫州人，碩士生。

王小同，主任醫師，教授，碩士生導師，Email：wangxt22@163.com。