髓過氧化物酶與急性冠脈綜合征的相關性

范園春，夏 鵠

（1.安徽醫科大學中國人民解放軍第306臨床學院；2.中國人民解放軍第306醫院急診部，北京 100101）

髓過氧化物酶與急性冠脈綜合征的相關性

范園春1，夏 鵠2

（1.安徽醫科大學中國人民解放軍第306臨床學院；2.中國人民解放軍第306醫院急診部，北京 100101）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病基礎是不穩定斑塊的形成、破裂、炎癥反應、血小板聚集、繼而血栓形成，使冠狀動脈部分或完全阻塞，造成心肌急劇的缺血缺氧，而表現出一系列的臨床綜合征。隨著炎癥參與ACS發病機制研究的不斷深入，特別是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作為其中最為代表性的炎癥標記物正逐漸受到人們的關注。已有大量證據表明，在不穩定斑塊內有大量髓過氧化物酶及其氧化物聚集，即可考慮髓過氧化物酶作為一種炎性介質參與不穩定斑塊的形成與發展，而且對于冠心病的危險分層也具有十分重要的價值。該文結合最近國內外關于 MP0與冠心病的研究作一綜述。

髓過氧化物酶；低密度脂蛋白；動脈粥樣硬化；急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病基礎是不穩定斑塊的形成、破裂、炎癥反應、血小板聚集、繼而血栓形成，使冠狀動脈部分或完全阻塞，造成心肌急劇的缺血缺氧，而表現出一系列的臨床綜合征。隨著炎癥參與 ACS發病機制研究的不斷深入，特別是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）作為其中最為代表性的炎癥標記物正逐漸受到人們的關注。已有大量證據表明，在不穩定斑塊內有大量髓過氧化物酶及其氧化物聚集，即可考慮髓過氧化物酶作為一種炎性介質參與不穩定斑塊的形成與發展，而且對于冠心病的危險分層也具有十分重要的價值。本文結合最近國內外關于MP0與冠心病的研究作一綜述。

1 髓過氧化物酶的結構、來源、生物學作用

髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是由2條重鏈和2條輕鏈組成的四聚體。健康人MPO相對分子質量為150 kDa，MPO基因位于人類的第17號染色體（17p13），含有12個外顯子11個內含子，調控其表達的因子是生長因子。MPO以三種亞型存在于髓系細胞中，分別為MPOⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型。三種亞型結構上的差異主要在重鏈，輕鏈的差異較小，最終導致它們在相對分子質量及疏水性等方面的不同。

MPO是粒細胞進入循環之前在骨髓內合成并儲存于嗜天青顆粒中的一種血紅素蛋白酶，主要存在于中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞中。多形核白細胞（PMN）是血管內 MPO的主要來源，分泌的MPO占全部循環 MPO含量的95%。MPO的釋放是中性粒細胞活化的標志。

在生理情況下，MPO是天然免疫系統的一部分，抵御細菌、真菌等病原微生物入侵機體，是中性粒細胞活化的標志。當中性粒細胞被激活后，MPO則被釋放入血，通過消耗氧化氫形成次氯酸，發揮殺滅微生物活性。然而，在發揮殺菌作用的同時，當過量氧化劑超過了局部抗氧化防御時，導致氧化應激，使正常組織受到損傷。大量流行病學及臨床研究顯示 MPO升高與急性冠脈綜合征有明顯相關性［1-3］，表明了 MPO通過氧化修飾作用促進動脈粥樣硬化的形成，并參與了動脈粥樣斑塊的發展演變過程，進而導致動脈粥樣斑塊的不穩定或破潰。目前越來越多的證據表明 MPO可作為急性冠脈綜合征一個新的預測因子。

2 髓過氧化物酶與冠心病的關系

活性氧簇的作用貫穿于動脈粥樣硬化的全過程，從脂紋形成到 ACS發生。動脈粥樣硬化是引起冠心病的潛在原因。隨著對冠狀動脈疾病發病機制研究的不斷深入，越來越多的證據表明，動脈粥樣硬化是血管壁的慢性炎癥，是機體對血管壁損害的反應和修復過程。這種慢性炎癥是以脂質、炎癥細胞及壞死物質在血管壁內的不斷聚集為特征的。其中MPO在冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展及其急性并發癥的形成中發揮重要作用。隨著 MPO及其介導的反應產物在粥樣硬化斑塊中的發現，以及MPO的基因多態性對冠狀動脈疾病易患性和危險分層的影響，確立了MPO在人類心血管疾病發生發展中有不可忽視的作用。

2.1 MPO參與粥樣斑塊形成的機制

2.1.1 氧化修飾低密度脂蛋白（LDL） MPO作用于氯化物形成次氯酸，作用于酪氨酸，產生酪胺?；?。二者都能改變LDL結構，氧化修飾LDL即為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），成為容易被巨噬細胞攝取的形式。巨噬細胞通過其表面的清道夫受體CD36識別ox-LDL，膽固醇被巨噬細胞所吞噬，然后在該細胞內沉積，轉化為泡沫細胞，而泡沫細胞的形成是動脈粥樣硬化斑塊形成的病理標志。ox-LDL具有致動脈粥樣硬化的作用，增加單核細胞的聚集和血管內皮細胞的黏附而促進管壁的血栓形成。

2.1.2 氧化高密度脂蛋白（HDL）或載脂蛋白 A1 （apo A1） 正常生理情況下，HDL通過逆轉組織和血液中沉積的膽固醇至血液循環中，并促進其代謝及排泄功能，阻止動脈粥樣硬化發展，從而發揮保護動脈壁的作用。apo A1為HDL的主要蛋白質成分，主要依賴ATP結合盒轉運體（ABCA1）完成，它是細胞膜脂類主動轉運體。Apo A1與ABCA1結合而被脂化，是膽固醇逆向轉運的關鍵步驟。一旦MPO釋放，氧化了HDL或者apo A1，Apo A1就不能與 ABCA1結合，HDL逆轉膽固醇功能選擇性被抑制，使細胞中膽固醇沉積過多，泡沫細胞形成，從而促進動脈粥樣硬化發展［4］。

2.1.3 消耗一氧化氮（NO），導致內皮功能障礙

正常情況下，NO通過松弛平滑肌、抑制平滑肌細胞增殖、抑制表皮分子黏附和血小板聚集來發揮它的擴血管及抗炎功能。NO是 MPO的反應底物，MPO在生理條件下將 NO作為一種底物而被消耗，從而限制NO的生物利用度，使內皮功能障礙，MPO并通過跨細胞作用蓄積于內皮下間隙，限制了 NO的擴血管和抗炎作用，從而導致冠狀動脈痙攣。

2.1.4 降解纖維帽，促進斑塊破裂 斑塊纖維帽是由單核細胞和平滑肌細胞產生的細胞外基質構成，纖維帽完整及穩定是粥樣斑塊穩定的前提。MPO產 生 的 HOCL可 直 接 激 活金 屬 蛋 白 酶（MMP），該酶降解除多糖以外全部細胞外基質成分，而導致粥樣斑塊的不穩定，MMP的活化與斑塊破裂有緊密關系［5］。另外，HOCL也可滅活特異性組織抑制劑TIMP-1，使MMP和TIMP-1之間的平衡被打破，而使活化的 MMP進一步增加，最終促使斑塊不穩定，甚至破裂或糜爛、血栓形成。

2.2 髓過氧化物酶對急性冠脈綜合征的診斷價值

急性冠脈綜合征包括不穩定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、急性非ST段抬高性心肌梗死（non-ST segmentelevation myocardialinfarction，NSTEMI）、急性 ST段抬高性心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）。目前臨床所應用的血清生化標記物如肌紅蛋白（MYO）、肌鈣蛋白（cTn）、心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB），它們均為心肌壞死標記物，多在發病3～6 h后才升高，由于它們本身釋放入血延遲，早期并不能在血液中檢測出來，所以只能診斷明確的急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），但并不能診斷UAP。故目前ACS早期診斷仍然是個挑戰。

UAP為ACS最早期的表現，是不穩定斑塊形成所致。因 MPO通過多種機制參與并促進不穩定斑塊形成與發展，能夠引發冠狀動脈循環的急性炎癥，故它的表達水平增高、活性增強。因為它是發生 ACS的原因并非該疾病所致結果，故它在血中出現時間要早于 MYO、CK-MB。Sawicki［2］一篇關于MPO診斷ACS的研究，結果顯示急性冠脈綜合征組的MPO較非急性冠脈綜合征明顯升高；MPO在急性冠脈綜合征的AUC曲線下面積為0.906（95% CI：0.889～0.948，P＝0.0001），當 MPO選擇95% （MPO＞446 pmol·L-1）或97.5%（MPO＞527 pmol ·L-1）為切點時，在不穩定心絞痛人群中，MPO敏感性大于 cTnI；在急性冠脈綜合征發病 6 h內 cTnI陰性的患者，其中 25%病人 MPO是陽性的；可見MPO在不穩定性心絞痛的早期診斷是有臨床意義的。另外，該研究還顯示MPO聯合 cTnI診斷心梗時較單用cTnI診斷的敏感性明顯提高（STEMI 86.2%升至92%，STEMI 91.8%升至100%）。國內王亞男等學者［6］研究發現急性冠脈綜合征病人血清中MPO水平顯著高于穩定性心絞痛組，MPO是急性冠脈綜合征的獨立危險因素。以上研究表明MPO可作為不穩定斑塊形成的一個生化標記物，是獨立于心肌壞死之外的一個預測因子。

目前多個研究表明 MPO在穩定性冠脈疾病的患者中并無顯著升高。Graner等［3］的一篇關于MPO識別胸痛表現的ACS患者診斷效能的研究，結果顯示 ACS患者 MPO水平與穩定心絞痛相比有顯著性差異，而穩定性心絞痛和非冠脈疾病患者血清MPO水平無差異。國內嚴炳存等學者［7］研究得出穩定性心絞痛組血漿 MPO水平與正常對照組相比無統計學差異。同樣，Roman等［8-9］亦得出一致結果。

2.3 髓過氧化物酶對急性冠脈綜合征患者遠期心血管事件的預測作用 體內 MPO水平與ACS患者遠期出現臨床事件的風險有明顯相關性。Baldus等［10］進行 CAPTURE試驗，觀察 1 090例 ACS病人基線血清 MPO水平，并隨訪6個月記錄死亡和發生心肌梗死情況。結果顯示隨著基線MPO水平升高，心血管事件發生率明顯升高。該試驗將 MPO分為3組，MPO-1組 ＜222 μg·L-1、MPO-2組222～350 μg·L-1、MPO-3組 ＞350 μg·L-1，結果顯示 MPO-3組的患者心血管事件發生率明顯高于與 MPO-1組的患者（72 h時 P＝0.004；30 d，P＝0.008；6個月，P＝0.012）。該文獻還顯示MPO水平與cTnT、sCD40L、CRP和心電圖 ST段變化無相關性，但MPO水平升高，患者心臟危險性明顯增加，尤其是MPO識別 cTnT＜0.01 μg·L-1的患者發生遠期心血管事件的危險性。Chen Y等［11］的一個薈萃分析，納入3 902例 ACS患者，將其分為高 MPO組和低 MPO組，隨訪30～2 000 d，觀察隨訪期內再次發生心血管事件（心肌梗死、冠脈旁路移植、ACS再灌注、心臟猝死）的情況。結果發現高MPO組患者發生的心臟事件較低MPO組明顯增多，二者具有統計學差異（P＜0.000 01，RR 1.84，95%CI 1.42～2.37）。國內湯峻［12］等研究亦得出高濃度 MPO組ACS患者再次發生心血管事件的頻率顯著高于低濃度MPO組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 髓過氧化物酶基因多態性與急性冠脈綜合征的相關性 在 MPO基因上發現的第一個基因變異出現在第10個外顯子的 C／T轉變，它導致了遺傳性MPO缺陷性疾病。臨床研究表明MPO在動脈粥樣硬化疾病中起一定作用。MPO缺陷的個體罹患心血管疾病的危險性明顯下降［13］。目前研究最多的是位于啟動子區域 -463 G／A多態性，它與許多疾病有一定的關系，如肺癌、白血病、多發性硬化癥、血管炎、心血管疾病等。研究表明，MPO基因上游的 -463多態位點處 G／A的變異會引起 MPO表達水平的改變，該位點 G等位基因的表達可以提高MPO基因的轉錄起始活性，從而提高MPO基因的表達水平。Nikpoor等［14］有關MPO基因多態性與法裔加拿大人的冠狀動脈疾病相關性研究結果顯示，冠心病患者 G基因較 A基因高表達（OR值為0.639，95%CI為0.436～0.937），A基因表達者OR值為0.138，95%CI為0.040～0.937，結果顯示在冠狀動脈患者中 MPO等位基因 A的發生頻率較小，MPO基因 -463 G／A多態性對冠狀動脈疾病發生的風險有一定的影響。另外據文獻報道，位于啟動子區域SP1結合位點處存在另一個 -129 G／A多態位點，該處等位基因 A的表達可降低血清 MPO水平［15］。研究表明，-129 A等位基因的表達可降低健康者單核細胞內MPO活性［16］，推測 -129 G／A多態位點等位基因A的表達有可能降低冠狀動脈疾病的患病風險。

2.5 髓過氧化物酶與急性冠脈綜合征的治療ACS是粥樣硬化斑塊破裂或糜爛伴隨血栓形成，造成血管狹窄或堵塞引起的。斑塊成分是決定斑塊穩定性的主要因素，其中炎癥貫穿于動脈粥樣硬化病變發生、發展及演變的全過程。MPO即作為一種炎性介質，有作為氧化應激的一個產物參與動脈粥樣硬化形成的各個階段，已有研究者設想通過抑制炎性反應及MPO活性來抑制粥樣硬化進展。一些研究顯示他汀類藥物可抑制MPO基因表達，從而減少 MPO源性的氧化物。Zhou等［17］評估了阿托伐他汀對于 MPO及 CRP的影響，他們選取了 78例ACS患者，將其分為兩組，治療組和對照組，治療組給阿托伐他汀 10 mg·d-1，與未服用降膽固醇類藥物的患者進行對比分析。1周后化驗顯示，阿托伐他汀組MPO下降幅度大于對照組（P＝0.01）。Ndrepepa等［18］研究也發現服用他汀類藥物的 ACS患者與未服用該類藥物的患者比較，結果顯示服用他汀類的患者 MPO水平較對照組明顯降低（P＜0.001），與其他學者研究結果一致。國內王光友等學者［19］一篇不同劑量瑞舒伐他汀早期干預對急性冠脈綜合征患者血脂及hs-CRP的影響的研究，將患者隨機分為大劑量治療組（40 mg，每天一次）和常規劑量治療組（20 mg，每天一次），結果顯示治療7 d后20 mg，每天一次及40 mg，每天一次瑞舒伐他汀治療組的HDL、LDL較治療前均有降低（P＜0.05），而且40 mg，每天一次治療組hs-CRP水平顯著降低，常規劑量治療組hs-CRP無明顯下降。即該研究得出瑞舒伐他汀不僅可以調脂穩定斑塊治療 ACS，而且大劑量使用還可抑制炎性反應，從而干預 ACS的進展。在臨床應用中，他汀類是當前有效的降低血脂的藥物，在 ACS的治療中頗受重視，它除了具有調脂穩定斑塊作用外，還有改善內皮功能、促使內皮一氧化氮合酶表達、抗炎、抗氧化、促炎癥因子減少、穩定斑塊纖維帽等作用。另外有學者提出，肝素可阻止并逆轉 MPO與內皮細胞的結合，故可通過使用肝素去除 MPO從而延緩 ACS進展［20］，需進一步研究。

3 髓過氧化物酶的臨床應用前景

心臟生物標記物對急性冠脈綜合征的診斷具有重要作用，因MPO參與粥樣硬化從脂紋形成到發展為急性冠脈綜合征的整個病理過程，故MPO作為一種新的心臟標記物有其自身的優點。第一，在急性冠脈綜合征診斷方面，MPO濃度升高較傳統的標記物出現時間早，在臨床癥狀出現2 h后，MPO已經開始升高，在血液中就可被檢測到，較目前廣泛應用于臨床的判斷心肌細胞受損的 cTnT提前出現。故如果在早期用 MPO聯合傳統心肌標記物可提高早期 ACS的診斷率。第二，MPO的檢測價值與傳 統 的 生 物標 志 物 （cTn、H-FABP、hs-CRP、sCD40L等）相比，為 ACS較為獨立的預測因子，尤其是對于 cTn陰性的患者，MPO的診斷價值更高。以上兩方面支持 MPO可作為診斷ACS的早期心肌標記物，尤其是對于不穩定性心絞痛，意義更大；另外 MPO與上述標記物聯合使用同樣亦可提高對心血管預后評估。由于MPO是一種炎性介質，在其它部位有感染時 MPO也有可能升高，故其對心血管系統的特異性還有待斟酌。

目前MPO有多種檢測方法，包括ELISA或自動檢測儀。標本可選擇血漿或血清，有的選擇檸檬酸鹽管、EDTA管或肝素管收集標本。Shih等人［21］研究顯示使用血清標本和肝素管收集的標本檢測出的MPO水平較EDTA管收集標本的MPO水平高，認為MPO從白細胞漏出所致；故標本選擇和處理方法尚無一致看法，還需繼續研究。關于ELISA或自動檢測儀兩種方法，Zelzer等［22］認為二者無明顯差異。

4 總結及展望

綜上所述，MPO既是系統性的炎癥介質，又是氧化應激的標記物，它能通過多種途徑參與了動脈粥樣硬化的發生、發展及演變，引起斑塊不穩定，促進冠狀動脈痙攣或血栓形成，故對于急性冠脈綜合征的早期診斷尤其是不穩定心絞痛具有重要價值，還可以評估患者預后。既然發現 MPO參與急性冠脈綜合征的發病機制，故有望作為治療靶點開拓新思路。國人 MPO基因多態性與冠狀動脈疾病之間的關系有待進一步研究證實，更好的指導臨床，降低冠狀動脈疾病及心血管時間的發生。目前對MPO檢測方法及標本處理，意見不一，需要對其更進一步的研究。

［1］ Liu C，Xie G，Huang W，et al.Elevated serum myeloperoxidase activities are significantly associated with the prevalence of ACS and High LDL-C levels in CHD patients［J］.J Atheroscler Thromb，2012，19（5）：435-443.

［2］ Sawicki M，Sypniewska G，Kozinski M，et al.Diagnostic efficacy of myeloperoxidase for the detection of acute coronary syndromes［J］.Eur J Clin Invest，2011，41（6）：667-671.

［3］ Graner M，Tikkanen E，Rimpil?O，et al.Diagnostic efficacy of myeloperoxidase to identify acute coronary syndrome in subjects with chest pain［J］.Ann Med，2013，45（4）：322-327.

［4］ Shao B，Oda MN，Oram JF，et al.Myeloperoxidase：an oxidative pathway for generating dysfunctional high-density lipoprotein［J］.Chem Res Toxicol，2010，23（3）：447-454.

［5］ Schindhelm RK，van der Zwan LP，Teerlink T，et al.Myeloperoxidase：A Useful Biomarker for Cardiovascular Disease Risk Stratification？［J］.Clin Chem，2009，55（8）：1462-1470.

［6］ 王亞男，陸 林，張瑞巖，等.急性冠脈綜合征血清 CC趨化因子1 9、2 1和髓過氧化物酶的改變［J］.國際心血管病雜志，2011，38（3）：184-186.

［7］ 嚴炳存，石延科，彭海軍，等.冠心病患者血漿中MPO水平與冠心病及其嚴重性的相互關系［J］.吉林醫學，2013，34（18）：3547-3548.

［8］ Roman RM，Wendland AE，Polanczyk CA.Myeloperoxidase and coronary arterial disease：from research to clinical practice［J］.Arq Bras Cardiol，2008，91（1）：e11-e18.

［9］ Roman RM，Camargo PV，Borges FK，et al.Prognostic value of myeloperoxidase in coronary artery disease：comparison of unstable and stable angina patients［J］.Coron Artery Dis，2010，21（3）：129-136.

［10］Baldus S，Heeschen C，Meinertz T，et al.CAPTURE Investigators.Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes［J］.Circulation，2003，108（12）：1440-1445.

［11］Chen Y，Zhang F，Dong L，et al.Long-term prognostic value of myeloperoxidase on acute coronary syndrome：a meta-analysis［J］.Arch Med Res，2011，42（5）：368-374.

［12］湯 峻，謝清華.PAPP-A與 MPO在急性冠脈綜合征預后評估的臨床價值［J］.實用預防醫學，2013，20（1）：89-91.

［13］Kutter D，Devaquet P，Vanderstocken G，et al.Consequence of total and subtotal myeloperoxidase deficiency：risk or benefit？［J］.Acta Haematol，2000，104：10-15.

［14］Nikpoor B，Turecki G，Fournier C，et al.A functional myeloperoxidase polymorphic variant is assciated with coronary artery disease in French-Canadians［J］.Am Heart J，2001，142（2）：336-339.

［15］Hoy A，Tregouet D，Leininger-Muller B，et al.Serum myeloperoxidase concentration in a healthy population：biological variations，familial resemblance and new genetic polymorphisms［J］.Eur J Hum Genet，2001，9（10）：780-786.

［16］Rutgers A，Heeringa P，Giesen JE，et al.Neutrophil myeloperoxidase activity and the influence of two single-nucleotide promoter polymorphisms［J］.Br J Haematol，2003，123（3）：536-538.

［17］Zhou T，Zhou S，Qi S，et al.The effect of atorvastatin on serum myeloperoxidase and CRP levels in patients with acute coronary syndrome［J］.Clin Chim Acta，2006，368（10）：168-172.

［18］Ndrepepa G，Braun S，Sch?mig A，et al.Impact of therapy with statins，beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors on plasma myeloperoxidase in patients with coronary artery disease ［J］.Clin Res Cardiol，2011，100（4）：327-333.

［19］王光友，王 玲.不同劑量瑞舒伐他汀早期干預對急性冠脈綜合征患者血脂及hs-CRP的影響［J］.海峽藥學，2012，24（10）：126-128.

［20］Baldus S，Eiserich JP，Brennan ML，et al.Spatial mapping of pulmonary and vascular nitrotyrosine roveals the pivotal role of myeloperoxidase as a catalyst for tyrosine nitration in inflammory diasease［J］.Free Radical Biol Med，2002，7（33）：1010-1019.

［21］Shih J，Datwyler SA，Hsu SC，et al.Effect of collection tube type and preanalytical handling on myeloperoxidase concentrations［J］.Clin Chem，2008，54（6）：1076-1079.

［22］Zelzer S，Khoschsorur G，Stettin M，et al.Determination of myeloperoxidase in EDTA plasma：comparison of an enzyme-linked immunosorbent assay with a chemiluminescent automated immunoassay［J］.Clin Chim Acta，2009，406（1／2）：62-65.

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.003

2013-08-15，

2013-11-22）

范園春，女，碩士研究生

夏 鵠，女，主任醫師，碩士生導師，研究方向：急診醫學，E-mail：xiahu306＠163.com