前列腺癌的放射治療

王雅棣李奕彤

北京軍區(qū)總醫(yī)院放射治療科，北京 100700

前列腺癌的放射治療

王雅棣#李奕彤

北京軍區(qū)總醫(yī)院放射治療科，北京 100700

通過檢索Pubmed近5年前列腺癌放射治療相關(guān)專業(yè)文獻(xiàn)，對(duì)放射治療在前列腺癌治療中的作用、照射方式、照射范圍、照射劑量以及綜合治療等進(jìn)行分析、歸納和總結(jié)，以便為前列腺癌的治療選擇提供依據(jù)。結(jié)果顯示外放射治療、近距離放射治療與根治性前列腺切除手術(shù)一樣，都是局限性前列腺癌行之有效的根治方法，中高危患者會(huì)從聯(lián)合內(nèi)分泌治療中獲益。前列腺癌根治手術(shù)后出現(xiàn)包膜外侵、切緣陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等時(shí)，應(yīng)盡早加用放射治療。

前列腺癌;放射治療

放射治療從傳統(tǒng)的二維照射向精確放療發(fā)展，可大大提高腫瘤照射劑量并減少正常組織受量。局限期前列腺癌放射治療的療效與根治手術(shù)相當(dāng)，已成為前列腺癌的根治性治療手段之一。從局限低危、中危、高危到盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌，放射治療均廣泛應(yīng)用。本文就放射治療在前列腺癌治療中的應(yīng)用研究作一綜述。

1 放射治療適應(yīng)證與照射方式

前列腺癌的放射治療包括外放療(常規(guī)照射、三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療)和近距離放療(組織間粒子置入)。放射治療已成為一種可治愈局限性前列腺癌的方法，具有療效確切、適應(yīng)證廣和并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，適用于各期腫瘤的治療。早期(T1～2)患者的局控率和10年生存率與前列腺根治手術(shù)相似。特別是近年來三維適形放射治療(3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensitymodulatedradiationtherapy，IMRT)技術(shù)的發(fā)展，使得局部腫瘤照射劑量進(jìn)一步提高，同時(shí)顯著降低胃腸道、泌尿系統(tǒng)毒性風(fēng)險(xiǎn)［1－2］，從而成為目前推薦的治療手段。

2 前列腺癌的外放療

2.1 根治性放療的范圍與劑量

由于前列腺癌往往呈現(xiàn)多灶性，容易侵犯兩葉，所以大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)應(yīng)包括整個(gè)前列腺。對(duì)于臨床檢查包膜受侵的患者往往提示精囊受侵、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此包膜受侵時(shí)應(yīng)至少將精囊納入臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)。低危患者(PSA＜10 ng/ml、Gleason≤6分、T≤T2a)中僅有不到2%存在前列腺包膜受侵和精囊受侵，CTV只包括前列腺;對(duì)于中危患者(PSA 10～20 ng/ml、Gleason 7分、T2a～3a)，前列腺邊緣外擴(kuò)5 mm、納入了精囊者則精囊邊緣外擴(kuò)1 cm為CTV;高危患者(PSA＞20 ng/ml、Gleason≥8分、T≥T3a)中27%存在精囊受侵，因此精囊應(yīng)納入CTV，且精囊邊緣應(yīng)外擴(kuò)2 cm。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性＞15%(計(jì)算公式:2/3 PSA+［(Gleason－6)× 10］)的高危患者建議行盆腔淋巴引流區(qū)預(yù)防照射［3－5］。

由于前列腺位于膀胱和直腸之間，采用常規(guī)的放療技術(shù)時(shí)，無論是前后對(duì)穿還是加兩側(cè)野的四野照射技術(shù)均不可避免地使大部分膀胱和直腸包括在射野內(nèi)，因而靶區(qū)劑量的提高受到限制，一般為64～68 Gy。隨著3DCRT與IMRT在臨床中的應(yīng)用，使局部腫瘤劑量的提高變成可能。

2009年，Viani等［6］通過對(duì)7項(xiàng)前列腺癌高劑量與常規(guī)劑量照射的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果顯示，無論對(duì)低危、中危還是高危患者，大劑量放療均能顯著降低生化復(fù)發(fā)率(P＜0.0001)，但不能提高總生存時(shí)間(overall survival，OS)。另一項(xiàng)PROG95－09［7］的10年結(jié)果與之類似，其對(duì)393例早期低危或中危(T1b～2b、PSA≤15 ng/ml)前列腺癌患者的研究報(bào)告顯示，大劑量放療(28.8 Gy質(zhì)子治療+50.4 Gy 3DCRT)與低劑量放療(19.8 Gy質(zhì)子治療+50.4 Gy 3DCRT)相比，可明顯降低生化失敗率(16.7%vs 32.4%，P＜0.0001)，但兩組患者的10年OS無差異(78.4%vs 83.4%，P= 0.41)。

近期，Kuban等［8］對(duì)301名T1b～3期前列腺癌患者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)，與70 Gy的低劑量照射相比，78 Gy的大劑量放療可提高無生化失敗率或無臨床失敗率(78%vs 59%，P=0.004)，這種獲益在PSA＞10 ng/ml組更為顯著(78%vs 39%，P= 0.001)。但對(duì)OS、前列腺癌特異生存率無顯著影響。Eade等［9］量化了前列腺癌的劑量－反應(yīng)曲線，并發(fā)現(xiàn)放療劑量與無生化失敗率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相關(guān)，預(yù)后較差的前列腺癌患者接受≥80 Gy的放療劑量時(shí)獲益更為顯著。以上研究均顯示，照射劑量加大可提高局部控制率，并降低生化失敗或臨床失敗率。

但是，前列腺區(qū)劑量的提高可能加重患者胃腸道、泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)。Zelefsky［10］等觀察了局限期前列腺癌應(yīng)用81 Gy的IMRT的療效及毒副作用，中位隨訪7.2年，低危、中危、高危組無生化失敗生存率分別為85%、76%、72%，Ⅱ級(jí)以上直腸、泌尿系毒性反應(yīng)發(fā)生率分別為2.6%和12%，說明該劑量應(yīng)用IMRT技術(shù)治療前列腺癌是安全、有效的。

如今，螺旋旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(TOMO)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(VMAT)等新型IMRT應(yīng)用于臨床。有研究認(rèn)為與常規(guī)IMRT相比，TOMO可進(jìn)一步降低直腸壁、陰莖球、膀胱等正常器官受量。Tomita等［11］應(yīng)用TOMO方案的短期隨訪結(jié)果顯示患者的3年無復(fù)發(fā)生存率高達(dá)99.4%，并且沒有患者發(fā)生Ⅲ級(jí)或以上急性胃腸道、泌尿系統(tǒng)損傷，Ⅲ級(jí)以上晚期毒性亦較低，分別為0.8%和1.2%。Pasquier等［12］對(duì)VMAT與TOMO進(jìn)行了劑量學(xué)比較，正常器官受量大致相似，TOMO靶區(qū)均勻性較好，但VMAT劑量率較高，可明顯縮短治療時(shí)間，療效有無區(qū)別尚待長期觀察。

綜上，劑量提升可明顯改善患者的無生化失敗生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，并且毒副作用可接受。對(duì)于局限期前列腺癌，常規(guī)采用的70 Gy已不足。對(duì)低危患者前列腺區(qū)適合采用75.6～79.2 Gy的傳統(tǒng)分割放療。中危和高危患者應(yīng)接受的劑量為78～81 Gy。TOMO、VMAT調(diào)強(qiáng)的靶區(qū)均勻性更優(yōu)，短期結(jié)果顯示其療效不差于普通IMRT技術(shù)，并且可進(jìn)一步保護(hù)正常組織，提高局部照射劑量，但長期療效、毒副作用需要隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

2.2 放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

對(duì)于局限低危前列腺癌患者，單純根治性放療能使生存率達(dá)到60%以上［13］。但對(duì)于中危及高危患者，單純放療可能不足以根治腫瘤。多項(xiàng)隨機(jī)分組研究顯示，在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合內(nèi)分泌治療能夠顯著改善這些患者的生存。

2008年，Roach等［13］報(bào)告了RTOG86－10的結(jié)果，入組者為T2b～4N0～1M0前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療方案采用戈舍瑞林和氟他胺，在放療前和放療中各應(yīng)用2個(gè)月，盆腔照射劑量為45 Gy，前列腺區(qū)加量20～25 Gy，結(jié)果顯示與單純放療相比，聯(lián)合應(yīng)用4個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療可明顯提高腫瘤的局部控制率，降低患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和疾病相關(guān)死亡率，并且不提高心臟事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析中，Gleason 2～6分的前列腺癌聯(lián)合治療組生存率有顯著改善，而Gleason 7～10分的前列腺癌生存率無顯著改善。提示Gleason評(píng)分較高的患者可能需要進(jìn)一步加大局部腫瘤劑量或應(yīng)用更長時(shí)間的內(nèi)分泌治療。

2011年的RTOG94－08［14］臨床研究，包括了1979例cT1b～2bN0M0，PSA≤20 ng/ml的前列腺癌患者，中位隨訪9.1年的結(jié)果顯示，與單純放療相比，放療聯(lián)合4個(gè)月的內(nèi)分泌治療顯著降低局限期中危組患者10年的疾病相關(guān)死亡率(3%vs 10%，P=0.004)，同時(shí)改善總生存(61%vs 54%，P= 0.03)，但在低危、高危組患者中無明顯受益。可能短程內(nèi)分泌治療對(duì)于低危患者是過度的，但對(duì)于高危患者則可能不足。

進(jìn)一步EORTC22961［15］探索了局部晚期前列腺癌患者內(nèi)分泌輔助治療的使用時(shí)間，中位隨訪6.4年，發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合長程激素治療(3年)與聯(lián)合短程激素治療(6個(gè)月)相比，可明顯提高患者的總生存率，降低疾病特異死亡率，并且不會(huì)提高前列腺癌無關(guān)死亡率和心血管死亡率。RTOG92－02［16］是另一項(xiàng)關(guān)注局部晚期前列腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組了1554例T2c～4、PSA＜150 ng/ml的患者，所有患者放療前、放療中各接受2個(gè)月戈舍瑞林和氟他胺，隨機(jī)分為放療+短程內(nèi)分泌治療組(不再進(jìn)行內(nèi)分泌治療)以及放療+長程內(nèi)分泌治療組(再接受2年戈舍瑞林)。盆腔放療劑量為45 Gy，前列腺區(qū)65～70 Gy。10年的隨訪結(jié)果顯示，局部晚期前列腺癌患者中，除總生存外的其他終點(diǎn)指標(biāo)方面，長程內(nèi)分泌治療組均優(yōu)于短程內(nèi)分泌治療組。亞組分析中，Gleason 8～10分組可見到放療+長程內(nèi)分泌治療的生存優(yōu)勢(shì)，提示這可能成為高危患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

可見，對(duì)于早期低危前列腺癌患者，可單純應(yīng)用根治性放療，中危組患者應(yīng)在放療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用4～6個(gè)月的內(nèi)分泌治療，而對(duì)于高危、局部晚期患者而言，放療聯(lián)合長程內(nèi)分泌治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

2.3 術(shù)后放療

前列腺癌根治術(shù)亦為早期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一。在美國大約有三分之一的初治前列腺癌患者選擇手術(shù)治療，但術(shù)后有40%左右的患者出現(xiàn)前列腺包膜外受侵、切緣陽性、淋巴結(jié)陽性等不良預(yù)后因素［17－18］。

SWOG8794［19］納入了425名pT3N0M0的患者，隨機(jī)分為放療組(瘤床區(qū)60～64 Gy)與觀察組，放療后患者的無轉(zhuǎn)移生存率發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了29%，生存率提高了11%(58.9%vs47.9%)。EORTC22911［20－21］將1005名前列腺癌根治術(shù)后包膜外擴(kuò)展或切緣陽性患者隨機(jī)分為放療組(瘤床區(qū)60 Gy)和觀察組，中位隨訪5年、10年時(shí)報(bào)道的結(jié)果均顯示，術(shù)后放療可明顯提高患者的局部控制率、生化無進(jìn)展生存率和5年的臨床無進(jìn)展生存率，但10年的結(jié)果中無顯著差異。對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步分層分析，＜70歲的患者或術(shù)后切緣陽性患者接受術(shù)后放療臨床無進(jìn)展生存率有顯著提高。因此，對(duì)于前列腺癌根治術(shù)后發(fā)現(xiàn)有前列腺包膜外擴(kuò)展、侵犯精囊、切緣陽性等不良預(yù)后因素的患者，建議術(shù)后進(jìn)行瘤床區(qū)60～70 Gy的外照射治療。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性＞15%的高危患者考慮照射盆腔［4－5］。

既往術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者較多采用內(nèi)分泌治療，近期多項(xiàng)回顧性研究顯示了輔助放療的作用。Da Pozzo等［22］分析了250名術(shù)后盆腔外淋巴結(jié)陽性患者的資料，分為放療(四野箱式照射66.6 Gy)聯(lián)合內(nèi)分泌治療組與內(nèi)分泌治療組，多因素分析顯示加入放療可明顯提高患者的無生化復(fù)發(fā)生存率、腫瘤特異生存率。對(duì)術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者建議術(shù)后輔助放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

對(duì)于預(yù)后較好的患者，盡管單純前列腺癌根治性手術(shù)以取得較好的療效，但仍有約40%的患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)［23－24］，其中約15%的患者將最終死于局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［25］。相對(duì)于影像學(xué)可見的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的證據(jù)，PSA監(jiān)測能夠提前6～48個(gè)月提示復(fù)發(fā)，目前多將血清PSA水平連續(xù)兩次≥0.2 ng/ml定義為生化復(fù)發(fā)。出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)后首先要評(píng)估有無臨床可見的病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但已有研究證實(shí)對(duì)于單名患者無法采用臨床或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將其劃分為可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)和存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，以及對(duì)放療有效及無效者［26］。對(duì)于既往未行放療的局部復(fù)發(fā)患者，放療仍為有效的局部控制手段，但所需劑量較輔助放療稍高。Ohri等［27］對(duì)25項(xiàng)研究共3828例前列腺癌術(shù)后行挽救性放療的患者資料進(jìn)行薈萃分析顯示，放療劑量每增加1 Gy，5年無生化失敗生存率增加2.5%。King等［28］也認(rèn)為放療劑量與患者的無生化復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，劑量每增加1 Gy，無生化復(fù)發(fā)生存率能提高2%。

多項(xiàng)回顧性分析進(jìn)一步比較了輔助性放療與挽救性放療的療效及毒副作用［29－31］。多數(shù)研究顯示術(shù)后輔助性放療的無病生存率優(yōu)于挽救性放療，并且毒副作用較低。可見預(yù)后不良患者術(shù)后輔助放療早期介入具有優(yōu)勢(shì)。

2.4 根治性放療后復(fù)發(fā)的治療

2006年ASTRO和RTOG將外照射或外照射聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療后生化失敗定義為PSA升高至比最低PSA(是指所測得的最低PSA)高2 ng/ml以上，時(shí)間定義為“發(fā)現(xiàn)時(shí)”［32］。確定生化復(fù)發(fā)后，行影像學(xué)檢查及前列腺活檢。活檢陽性的患者可進(jìn)行局部挽救性治療，如挽救性前列腺切除術(shù)、粒子置入治療、冷凍治療等。挽救性前列腺切除術(shù)適用于預(yù)期壽命超過10年、復(fù)發(fā)時(shí)臨床分期≤T2、PSA≤10 ng/ml，Gleason＜7分的患者。對(duì)于活檢陰性患者，可給予更為積極的檢查，例如重復(fù)活檢、磁共振波譜和/或直腸內(nèi)核磁。如果仍為陰性，觀察、內(nèi)分泌治療或進(jìn)入臨床試驗(yàn)均為可行的方案。

3 前列腺癌的近距離放療

近距離放療即粒子置入治療是將放射活性物質(zhì)置入前列腺組織內(nèi)。理論上，低能量放射性粒子的照射距離較短，既可在前列腺腫瘤內(nèi)施加足夠的劑量，同時(shí)又可避免過度地照射膀胱和直腸。

Merrick等［33］對(duì)119名cT1b～2cNxM0低危前列腺癌患者接受粒子置入后中位隨訪5.4年的結(jié)果顯示其局部控制率同外科手術(shù)相當(dāng)(超過90%)。并且有研究［34］顯示前列腺接受劑量與無PSA復(fù)發(fā)生存顯著相關(guān)(P＜0.001)，治療后的PSA最低值與無PSA復(fù)發(fā)生存顯著相關(guān)。

目前常用的放射性核素是125I和103Pd。理論上講，103Pd的劑量傳遞效率較高，對(duì)前列腺癌的治療更有利，但回顧性研究顯示，125I治療后患者無生化復(fù)發(fā)生存率較高。使用粒子置入的相對(duì)禁忌證為前列腺體積過大、置入前有尿路梗阻癥狀、既往經(jīng)尿道前列腺電切(transurethral resection of the prostate，TURP)史。前列腺體積較大的患者不易置入粒子且治療后尿路并發(fā)癥發(fā)生率較高，可選擇其他治療手段，或先進(jìn)行內(nèi)分泌治療縮小前列腺體積后再置入粒子。粒子置入治療常見的短期并發(fā)癥為尿路癥狀。由于粒子置入會(huì)引起TURP術(shù)后缺損區(qū)接受很高的中心劑量，其發(fā)生尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)更大，并且很多患者在幾年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性勃起功能障礙。因此TURP術(shù)后行IMRT可能較為適宜。

近距離放療的優(yōu)勢(shì)在于治療時(shí)間較短，不過多影響正常活動(dòng)時(shí)間，治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率比外放療和根治性手術(shù)更低或相當(dāng)，長期的生活質(zhì)量亦不次于后者。粒子置入治療可作為一種單一療法治療低危前列腺癌患者。對(duì)于中危患者，粒子置入治療可結(jié)合外照射(45 Gy)以及加用或不加用新輔助內(nèi)分泌治療，但是并發(fā)癥發(fā)生率亦增加。通常認(rèn)為高危及局部晚期患者不適合采用粒子置入治療。但Sathya等［35］的研究顯示粒子置入聯(lián)合外照射與單純使用外照射相比，聯(lián)合治療組中生化失敗率(29%vs 61%;HR=0.42;P=0.0024)和放療后活檢陽性率(24%vs 51%;OR=0.30;P=0.015)更低。兩組的OS相似。因此高危及局部晚期患者可考慮行粒子置入聯(lián)合外照射。目前NCCN單一治療的推薦處方劑量是:125I為145 Gy，103Pd為125 Gy。經(jīng)過40～50 Gy的外照射治療后，對(duì)應(yīng)的補(bǔ)量分別為110 Gy和100 Gy。

近年來，一些中心開展了高劑量率粒子置入治療前列腺癌的研究。聯(lián)用外照射和高劑量率近距離放療，在中危或高危前列腺癌患者中便可安全地遞增放射劑量［36－38］。與低劑量率近距離放療相比，采用高劑量率近距離放療組尿頻、尿急和直腸疼痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低［39－40］。而且，Vargas等［41］報(bào)道，高劑量率近距離放療的勃起功能障礙風(fēng)險(xiǎn)低于低劑量率近距離放療。

4 總結(jié)與展望

雖然前列腺癌發(fā)病率很高，但21世紀(jì)隨著早期篩查以及各種治療手段在臨床上的積極開展，死亡率降低了約40%，其中放療起到了至關(guān)重要的作用［42］。目前外照射通常采用常規(guī)分割放療的治療模式，但前列腺癌增殖速度相對(duì)緩慢，α/β比值一般為1～3［43］，接近晚反應(yīng)組織，因此理論上單次大劑量照射會(huì)提高療效。并且大分割照射不僅可縮短治療時(shí)間、降低醫(yī)療費(fèi)用，還能提高醫(yī)療資源的利用效率。目前已有隨機(jī)分組研究結(jié)果［44－45］顯示增加單次照射劑量、降低總照射劑量后的療效和常規(guī)分割照射療效相似，早期毒性與常規(guī)分割相似，但膀胱、直腸的α/β比值與前列腺癌組織相近，晚期毒性可能較重，現(xiàn)隨機(jī)試驗(yàn)的隨訪時(shí)間較短，仍需進(jìn)一步的觀察以證明其安全性。能源方面，理論上質(zhì)子能夠到達(dá)更深處的腫瘤，而對(duì)周圍正常組織破壞很少，可作為光子的替代輻射源，但目前隨訪時(shí)間亦較短，仍需長期觀察［46］。隨著IMRT、立體定向放療、質(zhì)子調(diào)強(qiáng)放療等技術(shù)的應(yīng)用，在正常器官受到良好保護(hù)的情況下，靶區(qū)的照射劑量得到了有效地提高。但是，精確放療的實(shí)施必須以確保照射的準(zhǔn)確性為前提，那么利用自適應(yīng)放療技術(shù)進(jìn)行劑量重建及治療計(jì)劃的再優(yōu)化以更好地保護(hù)膀胱、直腸，進(jìn)一步提高前列腺區(qū)劑量，從而使局控率增高亦是未來的研究方向［47］。

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R737.25/R730.55

A

10.11877/j.issn.1672－1535.2014.12.01.03

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:wangyadi@hotmail.com

2013－09－27)