近距離放療聯合間歇性內分泌治療在局限性前列腺癌治療中的應用

張國輝 姜濤 李志輝 鄭清友 關亞偉 朱立夏 王金萍 賈卓敏 高峰

北京軍區總醫院1泌尿外科，2保健科，北京 100700

近距離放療聯合間歇性內分泌治療在局限性前列腺癌治療中的應用

張國輝1姜濤2#李志輝1鄭清友1關亞偉1朱立夏1王金萍1賈卓敏1高峰1

北京軍區總醫院1泌尿外科，2保健科，北京 100700

目的分析比較近距離125I粒子置入聯合間歇性內分泌療法(intermittent hormonal therapy，IHT)在局限性前列腺癌治療中的效果。方法回顧2003年1月至2013年7月期間未接受根治性前列腺切除而接受治療滿5年的136例局限性前列腺癌患者，按治療方式分為單純間歇性內分泌治療(A組，46例)、單純近距離125I粒子置入(B組，42例)和近距離125I粒子置入+間歇性內分泌治療(C組，48例)三組，分析比較三組患者的治療無效率、5年無事件生存率和5年生存率。結果A組、B組、C組治療無效率分別為17.39%、16.67%、2.08%，5年無事件生存率分別為36.96%、66.67%、87.50%，5年生存率分別為50.00%、73.81%、93.75%。C組的治療無效率明顯低于A組和B組，差異有統計學意義(P＜0.05);C組的5年無事件生存率和5年生存率明顯高于A組和B組，差異均有統計學意義(P＜0.05);C組的不良反應發生率明顯低于B組，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論

近距離125I粒子置入聯合間歇性內分泌治療作為局限性前列腺癌的綜合治療手段，可以增加治療有效率、提高無事件生存率和生存率，是局限性前列腺癌安全有效的治療方法。

近距離125I粒子置入;間歇性內分泌治療;局限性前列腺癌

Oncol Prog，2014，12(1)

前列腺癌在我國的發病率呈逐年增高的趨勢［1］，根治性前列腺切除、外放射治療及近距離放射治療都是局限性前列腺癌行之有效的根治治療方法［2］。為提高放射性粒子組織間置入治療的效果，近距離125I粒子置入聯合間歇性內分泌療法已開始應用于局限性前列腺癌的治療，并取得較好的療效。回顧性分析136例未接受根治性前列腺切除，而采用單純間歇性內分泌治療、單純近距離125I粒子置入、近距離125I粒子置入+間歇性內分泌治療滿5年的局限性前列腺癌患者，以評判近距離125I粒子置入聯合間歇性內分泌療法治療局限性前列腺癌的臨床療效，現報道如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集北京軍區總醫院自2003年1月至2013年7月未接受根治性前列腺切除的局限性前列腺癌患者共226例，剔除治療未滿5年的患者，剩余136例患者，根據采用的治療方式分為:單純間歇性內分泌治療組(A組)、單純近距離125I粒子置入組(B組)、近距離125I粒子置入+間歇性內分泌治療組(C組)三組。患者年齡在52～89歲，平均72歲。所有患者均按照診療標準進行直腸指診，并經超聲引導下前列腺穿刺活檢，病理檢查證實為前列腺腺癌，全身骨掃描、胸片、盆腔CT或MRI等檢查顯示癌腫未超出前列腺包膜，未發現轉移灶，均為局限性前列腺癌(T1～2N0M0)。其中PSA≤10 ng/ml者19例(13.97%)，10 ng/ml＜PSA≤20 ng/ml者94例(69.12%)，PSA＞20ng/ml者23例(16.91%);Gleason評分3～8分，其中≤7分者112例(82.35%)，＞7分者24例(17.65%)。參照紐約Mount Sinai醫院風險分級系統［3］，中、低危患者110例(80.88%)，高危患者26例(19.12%)。136例患者在進行以上治療前均未進行其他治療。三組患者治療前的臨床特征見表1。經統計分析，任何兩組間在平均年齡、治療前前列腺平均體積、治療前平均血清PSA及風險分級所占例數等方面的差異均無統計學意義(均P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法和療效評價

136例均為拒絕或不能耐受前列腺癌根治手術治療的患者。根據疾病進展、身體狀況、年齡、患者及其家屬意愿等，分別采用以下三種方式進行治療。

表1 A、B、C三組患者治療前的臨床特征

A組:46例采用藥物去勢聯合抗雄激素治療的全雄激素阻斷治療，即促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(皮下注射戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.757 mg，每28天1次)+抗雄激素藥物(口服比卡魯胺50mg、qd或氟他胺250 mg、tid)。用藥期間每月監測血清PSA，待PSA≤0.2 ng/ml持續2～3個月，且持續用藥至少6個月后終止內分泌治療，進入間歇期。間歇期每月復查血清PSA，每3～6個月復查前列腺MRI及骨掃描，以觀察PSA變化、局部及遠處轉移灶的情況，同時觀察并發癥。根據復查情況確定IHT停用和繼續應用的時間。如果PSA持續升高且＞4 ng/ml，則重新啟用內分泌治療［4］。血睪酮達到去勢水平，間隔兩周連續3次PSA較基礎值升高50%以上，認為疾病進展或臨床癥狀加重，此治療失敗。經過1年的治療，血清PSA不能下降到治療前的50%，且有局部或遠端進展，經查血清睪酮已達到去勢水平(＜50 ng/dl)，則考慮為雄激素非依賴前列腺癌，單純間歇性內分泌治療無效。

B組:42例采用單純近距離125I粒子置入。術前采用MRI掃描，應用三維治療計劃系統作術前預計劃，確定治療劑量及粒子數量，術前清潔灌腸。使用由美國SSGI公司提供放射性粒子三維治療計劃系統和質量驗證系統，美國Mick Radio-Nuclear公司提供的前列腺穿刺固定器、模板、步進器、18G粒子置入針和Mick槍等輔助設備，丹麥B-K公司提供的配有直腸探頭的超聲診斷儀。中國原子能研究院提供125I放射性粒子(0.8 mm×0.45 mm，鎳鈦合金包殼，放射性活度為0.35～0.50 mCi，輻射半徑1.70 cm，半衰期60 d，失效期180 d)。患者給予連續硬模外麻醉，截石位，放置導尿管氣囊注水20 ml固定于腹壁，氣囊標識前列腺近端。將前列腺穿刺固定器與手術臺連接，固定步進器模板及直腸超聲探頭，將探頭置于前列腺精囊交界部，獲取第一幀圖像，然后利用步進器移動探頭，由內而外，連續獲取前列腺5 mm間距橫斷面圖像，三維治療計劃系統繪制重建前列腺三維形態并自動生成符合處方劑量的粒子分布圖，人工調整粒子分布，前列腺組織間照射劑量145 Gy，尿道周圍劑量≤80 Gy，直腸周圍劑量≤60 Gy。超聲引導下按模板前列腺穿刺并置入125I粒子，術后復查CT進行劑量分布評估。術后每月復查血清PSA，連續3次 PSA值高于最低點，即為治療失敗，其余復查方法與A組相同。治療后復查血清PSA不能下降到治療前的50%，且有局部或遠端進展者，定義為單純近距離125I粒子置入治療無效。

C組:48例施行近距離125I粒子置入+間歇性內分泌治療。近距離125I粒子置入方法與B組相同，間歇性內分泌治療用藥方法與A組相同，用藥開始時間為近距離放射治療前2～3個月。治療后評估及復查與A組相同。

1.3 統計學方法

采用非隨機同期對照研究，分別計算、比較三組間的無效率、5年無事件生存率(5年內未發生轉移或復發事件的患者比例)、5年生存率、不良反應發生率，采用SPSS17.0統計軟件進行統計學分析，3組間計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。若P＜0.05，再進一步進行兩兩比較，以P＜0.025為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后隨訪情況

A組采用藥物治療后，8例(17.39%)經過1年的治療，血清PSA未下降至治療前的50%，且有局部進展或遠處轉移，經查血清睪酮已達到去勢水平(＜50 ng/dl)，確認為雄激素非依賴前列腺癌而放棄內分泌治療。其余38例(82.61%)在用藥后平均3.25(2～9)個月，PSA降至0.2 ng/ml以下，并于隨后的2～3個月停藥，平均用藥時間為6.86(6～10)個月。治療5年后，17例內分泌治療停止后未出現PSA再次升高或繼續間歇性內分泌治療仍處于激素依賴狀態，5年無事件生存率為36.96%(17/46)。21例于治療中轉變為激素難治性前列腺癌，其中有17例為中、低危前列腺癌患者，4例為高危患者。23例患者5年內死于前列腺癌，5年生存率50.00%(23/46)。

B組采用單純近距離125I粒子置入，術后28.57%(12/42)的患者出現血尿，45.24%(19/ 42)的患者出現輕至中度尿路刺激癥狀，21.43% (9/42)的患者出現直腸刺激征，14.76%(6/42)的患者出現血便，無尿道狹窄及尿失禁等并發癥出現。7例(16.67%)治療后血清PSA未下降至治療前的50%，并發生局部進展或遠處轉移。術后5年內28例患者PSA降至最低水平后未再升高，其中20例患者的PSA降至0.2 ng/mL以下，5年無事件生存率為66.67%(28/42)。10例患者治療后短期內出現不同程度的緩解，但于術后12～24個月(平均18.00個月)出現復發或遠處轉移，其中有8例為中、低危患者，2例為高危患者。11例患者于術后5年內死于前列腺癌，5年生存率73.81%(31/42)。

C組施行近距離125I粒子置入+間歇性內分泌治療，手術方式與B組相同，術后10.42%(5/48)的患者出現血尿，25.00%(12/48)的患者出現輕至中度尿路刺激癥狀，6.25%(3/48)的患者出現直腸刺激征，2.08%(2/48)的患者出現血便，無出現尿道狹窄及尿失禁等并發癥的患者。1例(2.08%)治療后血清PSA未下降至治療前的50%，且治療1年后血清睪酮已達到去勢水平(＜50 ng/ dl)，有局部或遠處進展，放棄繼續內分泌治療。47例(97.92%)患者術后2～4個月PSA均降到0.2 ng/ml以下，其中24例的PSA降至0 ng/ml。對隨訪中22例再次出現PSA升高的患者，繼續給予間歇性內分泌治療，其中17例患者PSA維持在0.2 ng/ml以下，5例轉變為雄激素難治性前列腺癌，其中4例為中、低危前列腺癌患者，1例為高危患者。5年無事件生存率為87.50%(42/48)。3例患者術后5年內死于前列腺癌，5年生存率93.75%(45/48)。

2.1.1 治療無效率三種治療方案的療效見表2，其中聯合治療組的治療無效率最低，為2.08%(1/ 48)。經統計學比較，3組間的治療無效率差異有統計學意義(χ2=6.709，P=0.035);進一步進行兩兩比較，聯合治療組無效率明顯低于單純近距離放療組和單純內分泌治療組，差異有統計學意義(P＜0.025)，單純近距離放療組和單純內分泌治療組的無效率差異無統計學意義(P＞0.025)。

表2 三種前列腺癌治療方案的療效評價

2.1.2 5年無事件生存率三組患者治療后5年的無事件生存及死亡情況見表3，其中聯合治療組5年無事件生存率最高，為87.50%(42/48)。經統計學比較，3組間差異有統計學意義(χ2=26.227，P=0.00);聯合治療組分別與單純近距離放療組和單純內分泌治療組比較，差異均有統計學意義(P＜0.025);單純近距離放療組與單純內分泌治療組比較，差異有統計學意義(P＜0.025)。

表3 三組患者治療后5年的無事件生存和死亡例數及百分比

2.1.3 5年生存率三組患者治療后5年的生存及死亡情況見表4，其中聯合治療組的5年生存率最高，為93.75%(45/48)。經統計學比較，3組間差異有統計學意義(χ2=22.734，P=0.000);聯合治療組分別與單純近距離放療組和單純內分泌治療組比較，差異均有統計學意義(P＜0.025);單純近距離放療組與單純內分泌治療組比較，差異有統計學意義(P＜0.025)。

表4 三組患者治療后5年的生存及死亡情況

2.2 不良反應發生率

聯合治療組和單純近距離放療組術后出現血尿反應的比例分別為10.42%(5/48)、28.57% (12/42);出現輕至中度尿路刺激癥狀的比例分別為25.00%(12/48)、45.24%(19/42);出現直腸刺激征的比例分別為6.25%(3/48)、21.43% (9/42);出現血便的比例分別為2.08%(1/48)、14.76%(6/42);兩組患者均無尿道狹窄及尿失禁等并發癥出現(表5)。多數患者癥狀隨訪1周至1年后緩解。聯合治療組與單純近距離放療組比較，聯合治療組不良反應發生率低，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

20世紀80年代，放射性粒子治療前列腺癌在西方國家得到廣泛應用，我國于2002年開始應用于臨床，取得了很好的局部控制療效［5］。隨著計算機治療計劃系統的運用，近10年來在直腸超聲引導下，經會陰穿刺，放射性粒子置入前列腺，三維適形內放療治療前列腺癌得到了很大的發展，并且療效也進一步提高。隨著近距離放療發展，國外自20世紀90年代起治療例數顯著增加，同時根治手術比例減少［6］。現在放射性粒子置入治療已經可以達到與根治性前列腺切除術和外放射治療類似的效果［7］，但是治療的效果與患者的風險級別相關，美國近距離放療協會［8］和中國泌尿外科疾病診治指南(2011)［9］都推薦單一放射性粒子置入術治療前列腺癌的適應證為低危前列腺癌患者。

近年來間歇性內分泌治療受到越來越多人的關注，實驗研究提示，周期性地進行IHT可恢復腫瘤細胞的凋亡能力，從而延緩雄激素非依賴的產生;臨床觀察也提示IHT可能能夠延緩前列腺癌進展為雄激素非依賴狀態，延長生存期，提高生活質量(恢復性欲、性能力等)以及減少相關的治療費用和不良反應［10］。

聯合內分泌治療的放射治療最早來自于Green等［11］采用雌二醇聯合放療治療進展期前列腺癌，其結果是減小了腫瘤的體積，降低了局部進展率。放療聯合內分泌治療的理論基礎是基于放療可以達到殺癌、減瘤的目的，配合內分泌治療，能夠進一步提高5年無事件生存率和5年生存率［12］。Lee等［13］運用內分泌和粒子置入術治療中高危前列腺癌患者，多因素分析發現結合內分泌治療能夠顯著改善5年生存率，使用內分泌與否，其5年生存率分別為79%和54%。Stock等［14］報道通過聯合近距離放療、內分泌治療和外放療治療132位高危前列腺癌患者，5年PSA無進展生存率為86%，效果良好。本回顧性分析的結果顯示聯合治療組、單純近距離放療組、單純內分泌治療組無效率分別為2.29%、16.67%、17.39%，5年無事件生存率分別為87.50%、66.67%、36.96%，5年生存率分別為93.75%、73.81%、50.00%，聯合治療組無效率明顯低于單純近距離放療組和單純內分泌治療組，聯合治療組5年無事件生存率和5年生存率明顯高于單純近距離放療組和單純內分泌治療組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，提示在降低無效率、提高5年無事件生存率和5年生存率方面，前列腺放射性粒子置入聯合間歇性內分泌治療均較單純粒子置入和單純間歇性內分泌治療明顯，無論是否為高危患者均可能會從聯合治療中獲益［15-16］。筆者認為這可能與患者內分泌治療后前列腺體積縮小，避免了粒子置入過程中因為前列腺體積大而造成恥骨弓阻擋穿刺針，使得部分前列腺不能按治療計劃置入粒子有關，還可能與粒子置入術后繼續內分泌治療使前列腺體積進一步縮小，彌補了隨著時間延長粒子逐漸衰減使前列腺局部放射劑量不足的情況，從而盡可能的保持了粒子治療的匹配劑量有關。

前列腺放射性粒子置入內放療可產生放射性前列腺炎、尿道炎、直腸炎及性功能相關并發癥。研究表明置入后劑量(包括前列腺、尿道、血管神經束、球部尿道及直腸前壁部位的照射劑量)與治療并發癥有關。腫瘤分期、PSA值及Gleason評分與并發癥無關。Gelblum等［17］報道了693例粒子置入后2個月、6個月和1年后，泌尿系統不良反應發生率分別為80.5%、37.2%和20%，直腸出血發生率為9%。本研究顯示聯合治療組和單純近距離放療組術后出現血尿反應分別為10.42%(5/ 48)、28.57%(12/42);輕至中度尿路刺激癥狀分別為25.00%(12/48)、45.24%(19/42);直腸刺激征分別為6.25%(3/48)、21.43%(9/42);血便分別為2.08%(1/48)、14.76%(6/42)，兩組均無尿道狹窄及尿失禁等并發癥出現，聯合治療組不良反應發生率較單純近距離放療組低，差異有統計學意義(P＜0.05)。筆者認為這可能與患者內分泌治療后前列腺體積縮小，粒子置入數量減少，置入后劑量降低有關。

表5 聯合治療組和單純近距離放療組的早期泌尿系統不良反應發生率比較

本分析提示125I放射性粒子置入聯合間歇性內分泌療法治療局限性前列腺癌，可以減少放射劑量，縮小放射野，降低費用，減少放射及內分泌治療引起的不良反應，同時可以降低治療的無效率、提高患者的5年無事件生存率和5年生存率。綜合其他相關實驗研究及臨床觀察，提示125I粒子置入聯合間歇性內分泌治療在局限性前列腺癌的臨床治療中存在優勢，顯示出越來越廣闊的應用前景，但鑒于此報告樣本量較小及隨訪時間有限，仍期待大樣本隨機對照的有力論證以確定125I粒子置入聯合間歇性內分泌治療可最大程度緩解疾病進展及改善預后。

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Clinical observation:the clinical therapeutic effect of the combining of intermittent endocrine therapy and brachytherapy in localized prostate cancer

ZHANG Guo-hui1JIANG Tao2#LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1ZHU Li-xia1WANG Jin-ping1JIA Zhuo-min1GAO Feng1

1Department of Urology，2Department of Preventive Medicine，General Hospital of Beijing Military Command of Chinese PLA，Beijing 100700，China

ObjectiveTo investigate the clinical therapeutic effect of the combining of intermittent endocrine therapy and brachytherapy in localized prostate cancer.MethodAtotal of 136 localized prostate cancer patients who had

5-year treatment without radical prostatectomy from January 2003 to July 2013 were retrospectively analyzed.All patients were divided into three groups based on therapy:A group(46 cases)received intermittent endocrine therapy;B group(42 cases)accepted125I brachytherapy;And C group(48 cases)was applied with125I brachytherapy+intermittentendocrine therapy.And the inefficiency，5-year event-free survival rate and 5-year overall survival rate of the three groups were compared.ResultThe inefficiency in A group，B group，C group was 17.39%，16.67%，2.08%，while 5-year event-free survival rate was 36.96%，66.67%，87.50%，and 5-year survival rate was 50.00%，73.81%，93.75%，respectively.The inefficiency of C was lower than A and B(P＜0.05)，but the 5-year event-free survival rate and 5-year survival rate in C were statistically better than A and B(P＜0.05);And the adverse reaction in C was statistically less than B(P＜0.05).ConclusionAs a comprehensive therapy，the combination of intermittent endocrine therapy and125I brachytherapy can increase response rate，event-free survival rate and overall survival rate，and is an effective and safe treatment for localized prostate cancer.

125I brachytherapy;intermittent endocrine therapy;localized prostate cancer

R737.25/R730.58

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.01

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:menyuang@sina.cn

2013-09-27)