急性早幼粒細胞白血病并發凝血功能異常治療探討

陳賽，陳世宏，俞楊，陳建霖，郭艷榮，徐玲瓏，張凱競，董麗華

急性早幼粒細胞白血病并發凝血功能異常治療探討

陳賽，陳世宏，俞楊，陳建霖，郭艷榮，徐玲瓏，張凱競，董麗華

目的探討急性早幼粒細胞白血病（APL）凝血功能異常不同治療措施的安全性和有效性。方法將108例初治APL有凝血功能異?；颊叻殖芍委熃M和對照組，治療組為小劑量肝素聯合支持治療，對照組僅給予支持治療，比較兩組的臨床療效和不良事件情況。結果誘導期兩組在臨床出血改善時間，纖維蛋白原恢復正常時間，部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）恢復正常時間及血小板計數穩定時間上差異均有統計學意義（均＜0.05），但治療組3例出現嚴重出血，其中1例死亡（1周內），而對照組2例出現嚴重出血，其中1例死亡，1例產后死于栓塞。治療1周后兩組在臨床出血改善時間，纖維蛋白原恢復正常時間，APTT、PT恢復正常時間，血小板計數穩定時間上差異均有統計學意義（均＜0.05），并且兩組無一例死亡，治療組無一例發生嚴重出血。結論全程小劑量肝素治療能縮短APL凝血功能異常時間，且不增加嚴重出血及死亡風險。

白血病，早幼粒細胞，急性；小劑量肝素；凝血功能

急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的出血癥狀與血小板及纖維蛋白原減少有關，臨床上對于肝素應用抗纖溶作用存在爭議，為了研究肝素對APL早期出血是否有積極意義。本文對108例APL并發凝血功能異常患者的臨床資料進行分析，探討不同治療措施的有效性和安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2002年8月至2013年6月浙江省臺州市中心醫院收治的APL并發不同程度的凝血功能異?；颊?08例。根據治療方法不同將患者分成治療組和對照組，各54例。治療組男22例，女32例；年齡23～70歲，中位年齡58歲。對照組男25例，女29例；年齡24～71歲，中位年齡59歲。兩組均有不同程度的貧血，下肢出血點。兩組一般資料差異無統計學意義（均＞0.05）。

1.2 治療方法治療組和對照組均給予全反式維甲酸膠囊10 mg tid口服誘導治療和去甲氧柔紅霉素針8mg/m2隔天注射，總量不超過50mg，如超過50mg后，白細胞仍＞10.0×109/L，予阿糖胞苷針100 mg每天至白細胞＜10.0×109/L停藥。治療過程中監測凝血功能指標包括D-二聚體、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板計數及纖維蛋白原水平。當出現APTT≥50s或＞正常10 （s正常參考范圍26～44 s）、PT≥18 s或＞正常3（s正常參考范圍11～14.8s）、血小板計數≤60×109/L（正常參考范圍100～300×109/L）、纖維蛋白原≤2g/L（正常參考范圍2～4g/L）中的任何一項時，治療組予以小劑量肝素聯合補充凝血成分，肝素60 mg每天靜滴維持24 h，直至D-二聚體正常停用，同時補充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀或纖維蛋白原等，即肝素聯合支持治療。對照組單純補充凝血成分，包括補充血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀或纖維蛋白原等支持治療。

1.3 觀察指標監測兩組臨床出血顯著改善時間、纖維蛋白原恢復正常時間、APTT、PT恢復正常時間、血小板計數穩定時間及觀察臨床出血情況，統計兩組輸注血小板數目、輸注冷沉淀劑量。

1.4 統計方法采用SPSS12.0統計軟件進行處理，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用檢驗；計數資料比較采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較誘導期治療組患者臨床出血顯著改善時間，纖維蛋白原恢復正常時間，APTT、PT恢復正常時間，血小板計數穩定時間均明顯短于對照組（均＜0.05），且治療組輸注血小板數目及冷沉淀數目明顯少于對照組，但治療組有3例出現嚴重出血，其中1例死亡（1周內）；完全緩解53例。而對照組2例出現嚴重出血，2例死亡（1周內），其中1例因嚴重出血死亡，1例因產后栓塞死亡；完全緩解52例。見表1。治療1周后兩組在臨床出血改善時間，纖維蛋白原恢復正常時間，APTT、PT恢復正常時間及血小板計數穩定時間上差異均有統計學意義（均＜0.05），并且兩組無一例死亡，治療組無一例發生嚴重出血。見表2。

2.2 不良反應情況治療組3例出現嚴重出血，其中1例消化道出血（第2天），1例鼻腔出血（第4天），1例腦出血死亡（第2天）。對照組患者2例發生嚴重的出血，1例鼻腔出血（第6天），1例腦出血死亡（第3天），1例產婦發生腎及肺血栓死亡（第1天栓塞，第5天死亡）。注射肝素患者注射局部無紅、腫、熱、痛，局部有不同程度瘀斑。

3 討論

APL是一種急性髓性白血病，具有獨特的細胞遺傳學的改變，通過誘導治療，預后比其他類型白血病好，完全緩解率極高。近80%APL患者早期易發生血凝功能異常并發彌散性血管內凝血（DIC），出血是導致APL早期死亡的重要因素[1]。

如何處理這種凝血功能的異常目前國內外沒有統一的方案，部分學者主張DIC早期給予小劑量的肝素[2]，同時強有力的對癥支持治療，即補充相應的凝血因子，如血小板、纖維蛋白原、冷沉淀及新鮮冰凍血漿等。本文顯示單純補充凝血成分能很好的糾正凝血功能異常，而聯合小劑量的肝素能縮短凝血功能異常的時間，減少補充凝血因子的劑量，但可能存在增加嚴重出血的風險。治療組3例嚴重出血，其中1例腦出血死亡，均在治療早期1周內出現，此時原發病未控制。而DIC患者治療的關鍵在于原發病的控制，原發病控制即治療1周后有明顯改善出血風險。本文在治療1周后兩組均無一例嚴重出血，無一例死亡。治療組在出血顯著改善時間，纖維蛋白原恢復正常時間，APTT、PT恢復正常時間及血小板計數穩定時間治療組明顯短于對照組（均＜0.01），且治療組輸注血小板數目及冷沉淀數目明顯少于對照組。原發病控制即治療1周后，為高細胞期，予化療降細胞治療，釋放內毒素及促凝物質導致凝血功能異常，此時予地塞米松抑制內毒素釋放，同時小劑量肝素抗纖溶治療，可以縮短凝血功能異常

的時間，從而減少凝血因子輸注的劑量。

表1 誘導期治療組和對照組臨床指標的比較

表2 誘導期治療1周后治療組和對照組臨床指標的比較

肝素的應用目前仍然是APL患者治療中一個爭議。有研究發現肝素并不能降低DIC患者的病死率，肝素過量反而有加重出血的危險[3]。本文結果顯示，肝素不能提高APL患者完全緩解率，相反可能存在增加嚴重出血的風險。但在治療1周后，予以小劑量肝素聯合支持治療，并無發生一例嚴重出血，認為在原發病控制后，再予以小劑量肝素治療可能相對更為安全。因本研究樣本量少，存在一定局限性，有待進一步的研究。

[1]仇倩瑤.急性白血病出血機理的研究進展[J].國外醫學:輸血及血液學分冊,1996, 19(3):166-169.

[2]Sanz MA,Grimwade D,Tallman MS,et al.Management of acute promyelocytic leukemia:recommendations from an expert panel on behalf of the European Leu kemiaNet[J].Blood,2009,113(9):1875-1891.

[3]楊力.24例急性早幼粒細胞白血病合并中樞神經系統浸潤臨床分析[J].中華血液學雜志,2013,34(3):261-263.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.04.033

R733.7

A

1671-0800(2014)04-0429-03

318000浙江省臺州，臺州市中心醫院（陳賽、陳世宏、俞楊、陳建霖、郭艷榮、徐玲瓏、張凱競）；鄭州大學附屬腫瘤醫院、河南省血液病研究所（董麗華）

董麗華，Email:dong_lihua@yahoo.com