顱腦創傷診療新進展

張 賽，李曉紅

專家論壇

顱腦創傷診療新進展

張 賽，李曉紅

創傷性腦損傷；血栓彈力圖；黏彈性凝血試驗；旋轉血栓彈力測量

創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，簡稱顱腦創傷，是威脅人類生命的主要傷病之一。隨著社會經濟水平的不斷提高，高速交通工具的應用更為普及，建筑業的高速發展，加之出現的各種快速、刺激性的體育運動，使TBI的發生率呈持續攀升的趨勢。TBI，尤其是重型TBI(GCS≤8分)，因其高病死率和高致殘率，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。國內外學者和臨床醫療工作者經過數十年堅持不懈的努力，對TBI發病機制的認識已不斷深入，使TBI患者的救治效果顯著提高。我院作為國內大型綜合性創傷救治中心，每年收治1000余例TBI患者，其中重型TBI患者約占30%。由于院前急救水平的提升，以及我院開顱清創減壓術、顱內壓監測、床旁CT、血栓彈力圖等措施的綜合應用，截至2013年我院重型TBI的病死率已降至30%以下，達到歐美國家的救治標準。TBI診療的研究始終是被關注的重點。雖然，在近十年來該領域未能出現里程碑式的突破，但仍在諸多方面取得了可喜的進展。

1 多參數監測技術在神經重癥監護室的應用

中樞神經系統在受到原發損傷后，觸發缺血缺氧、水電解質和酸堿代謝紊亂、鈣內流等一系列病理生理改變，從而導致神經繼發性損傷。繼發性損傷的程度對TBI的預后有很重要的影響。及時有效地發現并估計繼發性腦損傷的程度，不僅可以準確判斷預后，還能及時根據病情變化，指導調整治療方案，最大限度地改善預后。因此，多參數監測技術對神經重癥監護室(neurological intensive care unit，NICU)中病情的評估和治療方案的確定起著越來越重要的作用[1, 2]。目前已有的監測技術主要包括顱內壓監測、腦氧分壓監測、腦血流監測、微透析技術等[3]。這些監測技術又分為無創監測和有創監測。無創監測具有操作簡單、無組織損傷、無感染傾向、患者及家屬配合度高的特點，但缺乏一定的精確度和特異性；有創監測因其動態、連續、直接等監測特點，在準確性和及時性上有著無創監測不可比擬的優勢，但也存在儀器昂貴、腦組織損傷、顱內感染等不可忽視的弊端。隨著NICU監護水平的提高和有創監測儀器及技術的改進，對于損傷和感染方面的擔憂會逐漸減少。在歐美發達國家，這些有創技術已廣泛應用于臨床患者，成為重癥治療措施中不可缺少的組成部分；在我國，除了顱內壓(intracranial pressure，ICP)監測在一部分規模較大的NICU得到開展以外，其他的監測技術還有待推廣。

ICP監測是歷史最悠久的臨床監測技術之一。目前世界上主要TBI治療中心都在使用ICP監測進行治療指導[4, 5]，可以直觀反映ICP的動態變化，避免了單純依靠體征和間接征象估計顱內壓而出現腦疝的嚴重后果，這也是ICP監測最初的主要目的[6]。監測的另一目的是通過調整ICP以維持適當的腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)[7]。ICP監測是CPP監測的基礎；CPP為平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)與ICP的差值。ICP監測可分為多種類型，如腦室內探頭、腦實質探頭、蛛網膜下腔探頭、硬腦膜外探頭、腰穿測壓和經顱多普勒等。根據測量的準確性，目前臨床上多采用腦室內和腦實質探頭技術。腦室內監測是目前臨床上最常用的方法，是ICP監測的“金標準”[8, 9]，其方法是將腦室外引流管或含有光導纖維探頭的導管置入側腦室，另一端分別連接相應的壓力傳感器測量。腦實質內監測的主要缺點是傳感器易脫落移位，只能反映局部ICP，且不能引流腦脊液，起不到治療的作用。通常只有在腦腫脹明顯、腦室極小的情況下，才可作為無法實施腦室內測壓的替代療法。

2 亞低溫治療重型TBI的現狀與未來

作為國內開展亞低溫救治重型TBI的重點治療中心，我院已對2000余例重型 TBI患者進行了此治療，并進行了多項生化指標和生命指征的實時監測和預后評價。目前亞低溫的最佳初始降溫時間為傷后3 h以內，最佳溫度窗為肛溫33～35 ℃。關于治療時程，歐美國家多采用24～48 h短時程治療，日本學者主張7～14 d長時程的治療[10]。而國內學者則認為，TBI患者亞低溫治療的持續時間應根據患者的病情而定，通常在3～14 d，對于嚴重腦水腫和重度顱內高壓的患者，亞低溫治療的時間要相應延長；而對于無嚴重腦水腫和顱內高壓的患者，其治療時間則應適當縮短[11]。目前，我國正在進行一項多中心、前瞻性、長時程亞低溫治療重型TBI的臨床試驗，期待獲得一些有價值的依據。

亞低溫的作用機制主要包括：(1)通過降低多種生物化學反應程度，以降低腦組織代謝率和腦耗氧量；(2)通過降低氧彌散閾值，調節腦血流，改善神經細胞的缺血缺氧狀態；(3)減少鈣內流，抑制細胞內鈣超載；(4)減少興奮性神經毒性遞質的釋放和積累，以及減少炎性遞質的合成與釋放；(5)抑制白三烯生成，保護血-腦脊液屏障，減輕腦水腫及降低顱內壓等[12]。TBI的病理生理過程復雜，涉及多個環節，因此，有著多種保護機制的亞低溫對TBI的治療具有較大的競爭力。美國神經外科協會和腦外傷基金會推薦的重型創傷性腦損傷治療指南(2007版)中[13]，將亞低溫作為三線治療方法，建議謹慎應用，并繼續進行臨床探索研究。

包括我院在內的國內外大量TBI動物實驗結果高度一致，亞低溫治療具有顯著的腦保護作用[14,15]。然而，亞低溫治療TBI的臨床研究結果卻存在爭議[16-18]。TBI亞低溫治療的維持時間可能也是導致臨床研究結果爭議的主要原因。如前所述，歐美國家多采用24～48 h短時程治療。雖然我國學者在臨床研究方面也取得了很大的進步，但還需要多中心隨機對照研究的系統性可靠證據支持。目前國際循證醫學證據和指南導向，仍由歐美學者主導。Clifton是歐美最具有代表性的亞低溫研究學者，他先后主持了“全國急性腦損傷研究：低溫Ⅰ”(the national acute brain injury study: hypothermia Ⅰ，NABISH Ⅰ)[16]和“全國急性腦損傷研究：低溫Ⅱ”(the national acute brain injury study: hypothermia Ⅱ，NABISH Ⅱ)[19]研究。在NABISH Ⅰ研究中，亞低溫對GCS 6～8分，年齡<45歲，傷后6 h內到達醫院的TBI患者具有肯定的療效。然而，在NABISH Ⅱ研究中，亞低溫治療的維持時間為48 h(33℃)，復溫速率為0.5 ℃/2 h，顱內壓卻在復溫后出現了頑固性增高，最終亞低溫治療顯示出無效的結果。Clifton提出亞低溫治療的短時程造成的顱內壓反彈，可能是導致該研究亞低溫治療無效的主要原因之一[20]。TBI后顱內壓增高通常出現在48 h或72 h以后。一些歐美學者也認識到，24～48 h的治療時程偏短，不利于控制顱內壓，亞低溫的最佳治療時間可能在48～96 h。由此可見，治療方案的個體化與否、亞低溫維持的時程長短及顱內壓的控制水平，或許是決定亞低溫治療有效性的關鍵因素；對此，未來還需要一些更為優化和合理的臨床研究方案，以進一步確定亞低溫的有效性。

3 創傷性凝血病的進展

急性創傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy，ATC)，是指由于大量出血及組織損傷后激活纖溶及抗凝途徑，在創傷早期就出現的急性凝血功能紊亂。ATC進展迅速，且在傷后數十分鐘乃至數分鐘之內即出現[21]。ATC是多因素共同作用的結果，其發生取決于凝血、抗凝及纖溶機制的相互作用，內源性系統性抗凝及纖維蛋白溶解很可能是ATC的主導因素[22]，但目前認為組織損傷、休克、血液稀釋、低體溫、代謝性酸中毒和炎性反應是ATC的關鍵啟動因素。

TBI，尤其是重型TBI合并其他臟器嚴重創傷時，出現ATC的概率較大。對于TBI患者凝血病的早期診斷仍然是個難題，因為它缺乏特異性的癥狀和體征。應注意識別某些TBI早期高危因素，如難以控制的大出血、休克、酸中毒等，再根據創面、漿膜表面、皮膚切緣、血管穿刺處等部位的廣泛滲血進行初步判斷。目前還沒有確切的測量方法能可靠地辨別急性期的凝血異常。早期的凝血指標及判斷依據為：凝血酶原時間(prothrombin time，PT)>18 s，同時活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)>60 s，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)> 1.5，血小板和纖維蛋白原減少。但是，在早期血凝塊形成的過程中，PT及APTT不能量化促凝藥與抗凝藥的相對活性[23]，血小板計數也不能鑒別及量化血小板功能障礙的程度[24]。

最新研究證實，黏彈性凝血試驗(viscoelastic coagulation tests，VCT)是一種可能替代傳統檢測手段快速識別ATC的方法。VCT主要包括血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)及旋轉血栓彈力測量(rotational thrombelastometry，ROTEM)。兩種方法采用的標本均為全血，可以快速地評估血凝塊形成及分解的動態過程[25]。在接受大量輸血的患者中，有21%的患者PT/APTT異常，而ROTEM異常的患者占64%，僅有10%接受大量輸血的患者其PT或APTT延長[26]。為更好地監測TBI患者的凝血狀態，及時診斷和治療TBI后的ATC，我院也引進了一臺TEG，通過對200余例TBI患者進行急性期凝血狀態的檢測，發現重型TBI伴嚴重合并傷的患者均有不同程度的ATC發生，為治療提供了及時的參考依據。

4 神經干細胞的應用前景

毋庸置疑，神經干細胞基礎研究和臨床應用將是TBI領域未來數十年的熱點和方向。1992年，Reynolds等首次從成體大鼠紋狀體內分離獲得了體外培養條件下能夠不斷分裂增殖，具有多向分化潛能的細胞群落，提出了神經干細胞(neural stem cells，NSCs)的概念。NSCs的發現極大地沖擊了成體哺乳動物中樞神經系統不可再生的傳統觀念，使人們對神經系統的發生發育過程有了新的認識，開始重新審視包括TBI在內的神經系統疾病的治療策略。目前對于TBI應用NSCs作為治療措施的基礎研究及臨床試驗主要體現在兩個方面：一是體外干細胞分離培養增殖后和(或)定向誘導分化后移植；二是促進內源性NSCs的增殖、遷移和分化。

NSCs具有分化成神經元和神經膠質細胞的潛能，新生的神經元可在損傷部位形成信號傳遞中轉，新生的膠質細胞可為再生的軸突提供營養支持，新生的少突膠質細胞可為裸露的或新生的軸突形成髓鞘，因此NSCs是神經功能重建的理想種子細胞[27]。哺乳動物成體NSCs主要集中在海馬齒狀回(dentate gyrus，DG)顆粒下區(subgranular zone，SGZ)和側腦室下區(subventricular zone，SVZ)[28-30]。研究發現，DG區每天可產生4000～9000個新生細胞，約占GCL細胞總數的0.004%[31]。新生細胞的產生、分化、成熟和功能整合，經歷一個由SGZ至GCL的遷移過程。NSCs在生理情況下增殖有限，多處于休眠靜止狀態，但在損傷等病理條件下可誘導NSCs增殖。近年來研究證實，TBI可大量激活SGZ區“休眠狀態"的NSCs，誘導其增殖分化成神經元，進而修復受損的神經功能；而采用更昔洛偉依賴的Nestin-單純皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶轉基因小鼠消除NSCs增生后，可抑制TBI后認知功能的恢復[32]，提示內源性NSCs對TBI神經功能修復的重要性。如何合理有效利用內源性NSCs技術來挽救患者生命，改善甚至恢復傷后感覺、運動軀體功能及認知情感高級神經功能，己經成為臨床醫學關注和研究的熱點，這對于減輕傷者家屬乃至社會的負擔，對于提高傷者生存質量、恢復其家庭社會職能具有現實意義。

當然，TBI的診療進展不僅體現在多參數監護、亞低溫治療、急性創傷性凝血病和干細胞治療這幾個方面，還包括院前急救、急診搶救、開顱手術、及時康復等。TBI的發病機制復雜多變，臨床診療涉及多個環節，單靠某幾個環節難以取得良好的療效；需要各個方面齊頭并進，做到環環相扣，才能提高TBI的治療效果。

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(2014-01-22收稿 2014-02-08修回)

(責任編輯 武建虎)

國家自然科學基金(81271392，30872668)

張 賽，博士，主任醫師，教授，E-mail: zhangsai718@yahoo.com

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