醫院門診處方超說明書用藥的調查分析

徐夢丹 周碧霞 黨麗娟 巫麗娟 馮佐四 梁 團

1.廣東藥學院藥科學院，廣東廣州510006；2.廣州醫科大學附屬第四醫院藥劑科，廣東廣州511447；3.廣東省陽東縣食品藥品監督管理局，廣東陽東529900

醫院門診處方超說明書用藥的調查分析

徐夢丹1周碧霞1黨麗娟1巫麗娟2馮佐四3梁 團3

1.廣東藥學院藥科學院，廣東廣州510006；2.廣州醫科大學附屬第四醫院藥劑科，廣東廣州511447；3.廣東省陽東縣食品藥品監督管理局，廣東陽東529900

目的調查分析廣州醫科大學附屬第四醫院門診處方超說明書用藥情況。方法分層隨機抽取該院2012年門診處方，參照藥品說明書的內容，采用頻數、構成比、發生率等參數指標及χ2檢驗對超說明書用藥情況進行統計分析。結果共抽取該醫院門診處方3000張，含用藥記錄8208條。按處方和用藥記錄統計，超說明書用藥發生率分別為10.37%和4.33%。超說明書用藥類型主要包括給藥劑量（36.60%）、給藥頻次（24.14%）、年齡（18.57%）和適應證（15.92%）4種。超說明書用藥記錄發生率居前3位的門診科室為消化內科（11.18%）、婦產科（7.95%）和兒科（5.36%）。超說明書用藥記錄構成比居前3位的藥品依次為泮托拉唑鈉腸溶片（18.59%）、戊酸雌二醇片（12.11%）、地氯雷他定分散片（8.45%）。兒童（2～＜12歲）和女性患者可能存在更高的超說明書用藥風險（P＜0.05）；副高級、中級和初級職稱醫師處方的超說明書用藥發生率和風險都明顯高于正高級職稱醫師（P＜0.05）。結論該醫院門診處方的超說明書用藥情況較普遍，這部分用藥可能存在一定安全風險，建立健全超說明書用藥規制十分必要且緊迫。

超說明書用藥；門診處方；調查分析；優勢比

近年來，國內外在臨床用藥實踐中的“超說明書用藥”現象已引起醫藥界同行的廣泛關注。超說明書用藥也稱“藥品未注冊用法”或“藥品說明書之外的用法”，1992年美國醫院藥師協會和2010年廣東藥學會對其定義為：藥品使用的適應證、給藥方法或劑量等不在藥品監督管理部門批準的說明書之內的用法，其具體含義包括給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書不同的用法[1-2]。從國內外相關文獻[3-8]看，超說明書用藥現象在全球范圍內普遍存在，尤其在兒童、孕婦等特殊人群用藥上更為突出。就我國而言，目前對超說明書用藥問題尚無明確立法，其合理性和必要性也一直廣受爭議，這致使醫生和藥師在開具處方和調劑審核處方的過程中往往深受困擾。故筆者對廣州醫科大學附屬第四醫院2012年門診處方超說明書用藥的情況進行了調查分析，以期引起同行對超說明書用藥現象的共同關注，為國家相關部門制定超說明書用藥政策提供基線數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以新建的廣州醫科大學附屬第四醫院門診處方作為本調查研究資料，從2012年1、3、5、7、9和11月6個月中分別隨機選取5 d作為抽樣日，每個抽樣日從門診處方中隨機抽取100張，共獲得該院門診處方總樣本量3 000張。

1.2 超說明書用藥判斷標準

根據國家藥品監督管理部門批準的最新版藥品說明書中的項目判斷每張抽樣處方各條用藥記錄的超說明書情況，若與說明書規定不符，則判定為超說明書用藥。其中，藥品說明書中未提及可予兒童使用或低于說明書限定的使用年齡者，視為超年齡用藥[9]；給藥劑量超出說明書規定劑量±20%，判斷為超劑量用藥[10]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，主要采用頻數、發生率、構成比等指標對超說明書用藥情況進行描述性統計；計數資料用率表示，采用χ2檢驗比較超說明書用藥發生率之間的差異，對多個超說明書用藥發生率進一步兩兩比較采用Bonferroni法的χ2分割[11]；參考文獻[12-13]，采用OR值的χ2檢驗比較分析門診患者年齡、性別、醫生職稱與超說明書用藥發生風險的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 門診超說明書用藥情況

2.1.1 門診處方超說明書用藥的總體情況抽取該醫院2012年門診處方3000張，其中，男1209例，女l 791例，共包括8208條用藥記錄，平均每張處方包含2.74條用藥記錄。其中，超說明書用藥的處方數為311張，超說明書用藥記錄數為355條，按處方和用藥記錄計，超說明書用藥總體發生率分別為10.37%和4.33%。

2.1.2 門診處方超說明書用藥類型分析將與說明書規定不符的類型進行分類并計數，對同一條用藥記錄中可能包含的多種超說明書用藥類型分別計數，最后355條超說明書用藥記錄中共包含了377項超說明書用藥類型。經分類統計，所有抽樣處方的超說明書用藥類型共有7類。該院2012年超說明書用藥的類型分布較為集中，最主要的4種類型依次為超給藥劑量、超給藥頻次、超年齡、超適應證，約占超說明書用藥總數的95%。見表1。

表1 門診處方超說明書用藥類型及其構成比

2.1.3 門診各科室超說明書用藥情況從表2可見，我院2012年門診患者超說明書處方發生率、超說明書用藥記錄發生率、超說明書用藥記錄構成比排在前3位是消化內科、婦產科及兒科。提示該醫院門診消化內科、婦科、兒科超說明書用藥的情況相比于其他科室更為突出，其中婦科、兒科超說明書用藥排在前3位這一結果與文獻報道的一致[14-15]，說明婦科、兒科超說明書用藥現象可能較為普遍。

2.1.4 門診超說明書用藥排名前10位藥品情況從表3可見，該院2012年門診處方超說明書用藥排名前10位的藥品的主要超說明書用藥類型雖有所差異，但仍集中于超給藥劑量、超給藥頻次、超年齡、超適應證等類型。而且，除乳酸左氧氟沙星分散片（星尤邁）外，其他藥品都主要集中于消化內科、兒科、婦產科使用。

2.1.5 各年齡段、不同性別患者處方及不同職稱醫生處方的超說明書用藥情況該院2012年各年齡段患者處方、不同性別患者處方以及不同職稱醫生開具的處方中超說明書用藥情況見表4。各年齡段患者處方超說明書用藥發生率最高的為兒童組（6.54%），其超說明書用藥發生率差異有統計學意義（χ2=19.03，P＜0.05），采用χ2分割法對不同年齡段患者進行兩兩比較（α取0.05，調整檢驗顯著性水準α'=α/{1＋[k（k-1）/2]}=0.0045），結果顯示，僅兒童組與青少年組、成年人組、老年人組超說明書用藥發生率差異均有統計學意義（P＜0.0045），其余各組兩兩之間差異均無統計學意義（P＞0.0045）。男性和女性患者處方的超說明書用藥發生率差異有統計學意義（χ2=4.792，P＜0.05）。不同職稱醫生所開具的處方中，中級職稱超說明書用藥發生率最高（5.13%），其超說明書用藥發生率差異有統計學意義（χ2=46.92，P＜0.05）。同樣，采用χ2分割法對不同職稱醫生處方超說明書用藥發生率進行兩兩比較（α取0.05，調整檢驗顯著性水準α'=α/{1+[k（k-1）/2]}=0.007），結果顯示，僅正高級職稱醫生與副高級、中級、初級職稱醫生開具的處方超說明書用藥發生率差異均有統計學意義（P＜0.007），其余各組兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.007）。

表2 門診各科室超說明書用藥發生率及構成比

表3 門診處方超說明書用藥排名前10位藥品情況

2.2 門診患者年齡、性別、醫生職稱與超說明書用藥發生風險的相關性

該院門診患者年齡、性別、醫生職稱的超說明書用藥發生風險分析見表4。按患者年齡段分析，與兒童組比較，其余各組的OR值均小于1，且P＜0.05，可見兒童發生超說明書用藥的風險最高。女性患者OR值較男性高27.8%，且P＜0.05，說明該院門診女性患者超說明書用藥發生風險比男性高。與正高級職稱醫生相比，副高、中級和初級職稱醫生超說明書用藥的風險分別升高15.253、16.364倍和6.829倍。

3 討論

3.1 門診患者超說明書用藥總體情況分析

本文調查結果顯示：按處方和用藥記錄計，該院2012年超說明書用藥總體發生率分別為10.37%和4.33%，與國內同類研究[14-16]相比，這一結果處于中等水平，說明該院2012年門診處方超說明書用藥現象尚較為常見，提示超說明書用藥在我國醫院門診處方中可能普遍存在。其原因可能是多方面的，如藥品說明書內容本身的限制、說明書更新速度滯后于臨床實際治療進展、醫生或藥師執業行為不規范或受經濟利益驅使等。這反映了我國出臺相關法律法規或指南以規范超說明書用藥行為的必要性和緊迫性。

3.2 門診處方超說明書用藥類型分析

分類統計結果顯示，該院2012年占比最多的4種超說明書用藥類型依次為：超給藥劑量、超給藥頻次、超年齡、超適應證。除“超給藥途徑”外，該結果外與國內相關研究結果[14-19]基本相似。這提示國內這幾類超說明書用藥類型可能較為普遍，值得政府有關部門重點監管與規范，制藥企業也應根據臨床循證醫學證據加強對藥品用法用量、超年齡、適應證等方面的實驗研究并及時更新藥品說明書，以促進臨床更安全合理用藥。需要指出的是，對于其他同類研究中都提到的最為主要的超說明書用藥類型之一“超給藥途徑”，在該院調查分析中卻沒有出現。經咨詢該院臨床藥師后得知，其原因在于藥師在調劑處方時，若發現有超給藥途徑的處方，都會將其返回給處方醫生修改處方后再調劑，從而避免了此超說明書用藥類型。

表4 各年齡段、不同性別患者及不同職稱醫生處方超說明書用藥情況及其風險相關性分析

3.3 門診科室和藥品的超說明書用藥情況分析

本研究結果顯示，超說明書用藥現象較集中的藥品主要在超說明書用藥發生率相對較高的消化內科、婦產科、兒科等科室使用。經統計，其超說明書用藥類型主要有超給藥劑量、超給藥頻次、超年齡、超適應證、超禁忌證。超劑量給藥主要是加大給藥劑量，如戊酸雌二醇片（補佳樂）、黃體酮注射液、結合雌激素片（紅麗來）、頭孢呋辛酯分散片（協諾信）的給藥劑量都至少超過藥品說明書規定劑量的一倍；超給藥頻次主要是將每日單次給藥改為多次給藥，如泮托拉唑鈉腸溶片（潘舒泰克）的說明書要求“每日早晨服用一片”，實際處方卻均為“一日兩次”；超年齡一般為兒科超說明書用藥類型，如地氯雷他定分散片（芙必叮）、蒲地藍消炎口服液的說明書指出“對12歲以下兒童患者的療效和安全性尚未確定”，或說明書未提及兒童用藥信息，但實際處方卻用在12歲以下的兒童身上；超適應證主要是臨床診斷與說明書適應證不符，如醋氯芬酸緩釋片適應證為“骨關節炎、類風濕關節炎和強直性脊椎炎等引起的疼痛和炎癥的癥狀治療”，但有的醫生用其治療上呼吸道感染等；超禁忌證主要發生婦科，如戊酸雌二醇片（補佳樂）說明書要求孕婦禁用，但實際處方卻用于部分孕婦的先兆流產臨床診斷。對于上述藥品所發生的超說明書用藥類型，筆者就其用藥依據咨詢了該院的臨床藥師，對于包括超適應證在內的各種超說明書用藥類型，醫生們大多沒有高質量循證醫學證據的支持，而更多地是依賴于自己的臨床用藥經驗。當某藥物按照說明書劑量或給藥頻次其治療效果不佳時，醫生會嘗試增加給藥劑量或加大給藥頻次以提高療效。然而有研究顯示，增加劑量并不一定會顯著提高療效，不良反應卻會隨之增多[20]。而對于兒童、孕婦等特殊人群，因缺少臨床研究資料使得說明書用藥信息缺乏或不全，所以有時兒童患者處方會出現超年齡用藥，孕婦有許多藥因會對胎兒造成影響而禁用，但有時也會出現超禁忌用藥的情況。總體看，該院有些超說明書用藥是醫生基于藥物藥理學特性及長期臨床用藥經驗的總結，從治療學角度存在一定合理性。但有些超說明書用藥，如沒有確切證據的超適應證用藥（醋氯芬酸緩釋片治療胃炎），其安全性和療效尚未建立或確定，存在較大安全風險，不應輕易采用。醫師應在獲得充分的證據支持基礎上謹慎用藥，才能確保患者安全，同時也減少自己執業風險。對于部分發生超說明書用藥頻率高的藥品，醫院應密切監測，并對其進行循證醫學評價和干預，以促進患者安全用藥。

3.4 各年齡段、不同性別患者處方及不同職稱醫生處方超說明書用藥情況及其風險相關性分析

統計分析結果顯示，該醫院兒童組超說明書用藥發生率和風險較其他年齡組高，其原因可能在于藥品說明書目前普遍存在兒童用藥信息或規格、劑型缺乏，醫生為了治療需要參照成人用藥而出現超年齡或超適應證等情形。女性患者的超說明書用藥發生率和用藥風險均高于男性。經調查，其原因可能是來該院婦科就診的患者較多，當今許多女性被不孕不育、低雌激素等婦科疾病困擾。醫師為了達到治療效果，傾向于參照不同的證據和經驗，通過增加給藥劑量、改變給頻次或超適應證等超說明書用藥方案對患者進行治療。副高級、中級和初級職稱醫師的超說明書用藥發生率和用藥風險無顯著性差異，但都明顯高于正高級職稱醫師，該結果與文獻報道不一致[13]。這可能是由于該院正高級職稱的醫生更傾向于嚴格按照說明書用藥，以確保患者用藥安全以及降低自身的執業風險，但這并不能得到該院職稱越高的醫生超說明書用藥風險越低這樣的結論。超說明書用藥的風險因素可能是多方面的，諸如與各個醫師所掌握的循證醫學證據的多少、用藥經驗、處方習慣甚至執業冒險精神也不無關系。

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The survey and analysis of off-label drug use of outpatient prescriptions in one hospital

XU Mengdan1ZHOU Bixia1DANG Lijuan1WU Lijuan2FENG Zuosi3LIANG Tuan3
1.School of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006,China;2.Department of Pharmacy,the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province,Guangzhou 511447,China;3.Yangdong County Food and Drug Adiminstration,Guangdong Province Yangdong529900,China

Objective To survey and analyze the situation of off-label drug use of outpatient prescriptions in the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University.Methods The outpatient prescriptions of the hospital in 2012 were investigated by stratified random sampling,and compared with the drug instructions,the parameter indexes including frequency,component ratio,incidence rate and χ2test were adopted to statistically analyze the situation of off-label drug use.Results A total of 3000 prescriptions with 8208 medication administration records were sampled,and the incidence rates of off-label drug use of prescriptions and records were 10.37%and 4.33%respectively.Administration dosage(36.60%),administration frequency(24.14%),age(18.57%)and indications(15.92%)were the top 4 types of off-label drug use.The top 3 departments with highest incidence rates of off-label drug use in outpatient were Deparmtent of Gastroenterology(11.18%),Deparmtent of Obstetrics and Gynecology(7.95%)and Deparmtent of Pediatrics (5.36%).Pantoprazole Sodium Enteric-Coated Tablets(18.59%),Estradiol Valerate Tabletes(12.11%),Desloratadine Dispersible Tablets(8.45%)were the top 3 drugs with highest component ratios of the total off-label drug use.The children(2-＜12 years old)and female patients might have higher risk factors of off-label drug use(P＜0.05),and the incidence rate and risk of off-label drug use of the prescriptions prescribed by doctors with vice senior,intermediate and primary professional titles were significantly higher than those with senior professional title(P＜0.05).Conclusion The off-label drug use of outpatient prescriptions is common in the hospital and there may exist some safety risks.It is very necessary and urgent for us to establish and improve its related regulations.

Off-label drug use;Outpatient prescription;Survey and analysis:Odds ratio

R95

A

1673-7210（2014）01（a）-0100-05

2013-10-21本文編輯：程銘）

廣東省農村信息化建設專項課題（編號201110 5215001）。

徐夢丹（1980.7-），男，湖南常寧人，碩士；研究方向：藥事管理。