辛伐他汀聯合尼莫地平防治蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣、遲發性腦缺血的作用

劉建軍 劉海超 王崇智

河南商丘市第四人民醫院神經內科 商丘 476100

腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）、遲發性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）和再出血是蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）患者致死、致殘的主要原因。30%～60%的SAH患者可發生CVS，可導致1／3以上的病例腦實質缺血。DCI一般發生于SAH后4～6d，最晚可在2～3周時發生［1］，可出現局灶性神經功能缺損。因此SAH后防治CVS、DCI有重要臨床意義。目前，已確立的CVS內科治療主要是尼莫地平與血液動力學治療，也就是“三高”治療。近年來，隨著分子生物學技術的不斷發展，對SAH發生CVS、DCI的機制進行了更深入的研究，治療方法也有了新的進展。他汀類藥物治療SAH后CVS、DCI目前被認為是一個研究焦點，他汀類藥物能否有效防治SAH后CVS、DCI國內外學者報道不一。本研究選擇2009－09—2013－09符合入選標準的43例SAH患者，應用辛伐他汀聯合尼莫地平防治SAH后CVS、DCI，效果良好，現分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009－09—2013－09我院住院的自發性SAH患者102例，臨床診斷參照第4屆全國腦血管會議制定的標準［2］，并經顱腦CT或腰穿證實。病例入選標準：（1）癥狀體征：突發劇烈頭痛伴嘔吐、頸強直等腦膜刺激征，伴或不伴意識模糊、反應遲鈍，體檢除了伴有動眼神經麻痹外無其他局灶性神經體征。（2）顱腦CT或腰穿證實SAH。（3）發病48h內人院。病例排除標準：（1）非首發SAH；（2）發病3d內死亡者；（3）入院時已經處于瀕死狀態患者（Hunt－Hess分級V級）；（4）嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；（5）Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯，心動過緩；（6）妊娠；（7）血液病、腫瘤所致SAH；（8）腦出血和腦室出血繼發SAH。實際入選86例，男45例，女41例；年齡31～69歲，平均（54.12±12.78）歲。采用完全隨機方法分為辛伐他汀聯合尼莫地平治療組（觀察組）和尼莫地平治療組（對照組），各43例。2組患者在年齡、性別、臨床表現、既往史、家族史、TCD探查MCA的方法和流速基礎值以及Hunt－Hess分級等一般臨床資料經統計學處理差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

1.2 SAH后CVS、DCI診斷標準

1.2.1 CVS診斷標準：①SAH臨床癥狀經治療好轉后再出現惡化或出現新的癥狀；②SAH經治療后出現意識障礙或意識障礙進行性加重；③治療過程中頭痛加重，出現偏癱、偏身感覺障礙、失語等神經系統定位體征；④腦脊液檢查和（或）頭顱CT排除再出血或急性腦積水；⑤TCD提示大腦中動脈（MCA）和大腦前動脈的收縮峰速度≥120cm／s，大腦后動脈（PCA）的收縮峰速度≥90cm／s［3］。

1.2.2 DCI診斷標準［4］：①出現局灶神經功能缺損癥狀和體征，如偏癱、偏身感覺障礙、失語等，且24h內未緩解。②CT顯示與癥狀和體征相對應的低密度灶，并且除外其他原因。③TCD顯示MCA血流速度正常或輕度降低，但PI下降至＜0.9；MCA Vm≥120cm／s或受檢動脈平均血流速度每日遞增≥20cm／s；血管痙攣指數（MCA與頸內動脈速度之比）＞6；相應部位無信號或血流信號中斷。

1.3 方法

1.3.1 治療方法：2組患者均采用絕對臥床休息，控制高血壓、鎮靜、解除精神緊張，保持大便通暢，同時給予止血、脫水降顱壓、鈣離子結抗劑（尼莫地平注射液按0.5mg／h的速度持續微量泵泵入，15d為一療程，再給予尼莫地平40mg口服，4次／d）及神經營養等藥物治療。另外，治療組每日服用辛伐他汀20mg，連服2周，昏迷患者經胃管給藥。

1.3.2 影像學檢查：所有患者均于1、7、14、30d進行神經功能缺損評分及Hunt－Hess分級；于1、7、14、30d或臨床癥狀發生變化時行TCD及頭顱CT檢查。

表1 2組患者入院時一般臨床資料對比

1.4 統計學方法 采用SPSS 10.0統計軟件包處理分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

表2 2組治療后30d內發生CVS、DCI及第30天時神經功能缺損比較 ［n（%）］

表3 2組治療30d后存活病例Hunt－Hess分級情況比較 ［n（%）］

2 結果

SAH治療后30d時，治療組和對照組發生CVS分別為5例（其中2例死亡）和7例（其中2例死亡）；發生DCI分別為3例和9例（其中2例死亡）；因再出血而死亡者分別為3例和2例；第30天存活者遺留神經功能缺損癥狀和體征者分別為3例和10例；可以看出治療組發生CVS的病例少于對照組，但并無顯著差異性（P＞0.05），說明辛伐他汀聯合尼莫地平在防治CVS方面的療效無明顯差異；治療組發生DCI的病例數明顯少于對照組（P＜0.05），見表2。第30天存活者Hunt－Hess分級比較有顯著差異（P＜0.05），見表3；說明辛伐他汀聯合尼莫地平在防治DCI及改善病人預后方面療效優于單用尼莫地平。

3 討論

CVS是SAH后最常見的并發癥，約70%的SAH患者會發生CVS，36%會出現癥狀性腦缺血，僅此就使病死率增加了1.5～3倍［5］。所以SAH后防治CVS、DCI有著重要的臨床意義。SAH后CVS的病理學機制尚未完全清楚。目前認為［6］，引起CVS的主要原因包括：（1）動脈平滑肌因素；（2）血性CSF中的致痙原；（3）炎癥反應；（4）動脈自主神經紊亂；（5）動脈結構重建。血凝塊分解代謝產物促發了CVS［7］。腦動脈壁繼發的以炎癥反應為主的病理過程可使CVS進一步加重，從而導致DCI。SAH后巨噬細胞滲入蛛網膜下腔，釋放興奮性氨基酸、自由基及其他毒性化合物，導致CVS和DCI［8］。

尼莫地平系1、4－二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑，它的藥理作用是阻斷細胞膜上鈣離子通道，減少細胞外鈣進入細胞內，同時還能刺激神經細胞Ca－ATP酶，使其活性增高，使神經細胞內鈣減少，促使平滑肌松馳，血管擴張、血流增加，對腦血管的作用尤為突出，可與中樞神經的特異受體相結合，該特異性使本藥能有效的預防和治療因蛛網膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。離體和活體實驗都證實了鈣拮抗劑在SAH中的抗血管痙攣作用。其中尼莫地平應用最廣，選擇性作用于腦血管，而不是全身血管［9］。另外尼莫地平還可提高組織對缺血、缺氧的耐受性，改善病灶周邊缺血區腦組織的代謝功能，具有抗血管痙攣、抗局部缺血作用［10］。

本研究是在尼莫地平治療的基礎上，加用HMG－COA還原酶抑制劑辛伐他汀的治療組43例SAH患者，并與43例單用尼莫地平的對照組患者進行了對比觀察。治療組CVS發生率及病死率較對照組少，但2組比較差異無統計學意義；治療組DCI發生率、病死率及第30天存活者Hunt－Hess分級比較有顯著差異，說明辛伐他汀對遏制SAH后DCI的發生及改善SAH患者的預后有較好療效。其機制與辛伐他汀增加內皮細胞NO合成酶mRNA含量，提高NO合成酶水平，促進血管內皮細胞合成NO有一定關系；另外辛伐他汀有可能是通過抑制炎性細胞因子表達，使SAH后發生在血管局部炎癥反應減弱，減少組織損傷，使血管正常功能得以維持，從而解除腦血管痙攣［11］。

總之，從本研究可以看出，辛伐他汀聯合尼莫地平在防治SAH后DCI及改善病人預后方面療效優于單用尼莫地平，值得臨床推廣應用。

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