氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注對腦損傷患者圍術期腦保護效應的臨床研究

李清 羅向紅 高美玲 王賢裕

湖北醫藥學院附屬太和醫院麻醉科，湖北十堰442000

氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注對腦損傷患者圍術期腦保護效應的臨床研究

李清 羅向紅 高美玲 王賢裕▲

湖北醫藥學院附屬太和醫院麻醉科，湖北十堰442000

目的探討氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注對腦損傷患者圍術期腦保護效應。方法選擇臨床中型腦損傷患者適當病例60例行顱內血腫清除術，隨機分二組，各20例。A組：對照組，圍術期未特殊處理；B組：圍術期氯胺酮/丙泊酚1:1混合0.5 mg/（kg·h）微泵持續頸內靜脈輸注；C組：圍術期氯胺酮/丙泊酚1:1混合1 mg/（kg·h）微泵持續頸內靜脈輸注。二組患者分別于手術開始前和術畢12、24、48 h不同時間點取對側頸內靜脈血5 mL，采用酶聯免疫法（ELISA）測定血清星狀細胞膠質蛋白S-100β（S-100β蛋白）和神經元性烯醇化酶（NSE）濃度，并記錄不同時間點各組患者神經反射變化和意識恢復情況，6個月后隨訪60例患者并進行簡短精神狀態檢查（MMSE）。結果與A組比較，B、C組隨時間延長S-100β蛋白和NSE濃度顯著降低，差異有高度統計學意義（P＜0.01），其作用效應有劑量依賴性。B組S-100β蛋白濃度術畢24 h為（2.26±0.52）μg/L，術畢48 h為（1.25± 0.35）μg/L；C組S-100β蛋白濃度術畢24 h為（1.12±0.25）μg/L，術畢48 h為（0.69±0.11）μg/L。B組NSE蛋白濃度術畢24 h為（7.26±1.12）μg/L，術畢48 h為（5.36±0.58）μg/L；C組NSE蛋白濃度術畢24 h為（6.02±0.65）μg/L，術畢48 h為（4.78±0.81）μg/L。與A組比較，B組和C組患者神經反射和意識恢復快，腦神經并發癥低，差異有統計學意義（P＜0.05）。B組意識恢復時間為（26.5±6.9）h，C組意識恢復時間（27.3±4.7）h；B組神經功能缺損評分為（12.8±1.9）分，C組神經功能缺損評分為（12.3±0.9）分。6個月后隨訪進行MMSE評分，A組MMSE評分為（17.1± 3.2）分，低于B組[（23.7±4.5）分]和C組[（25.5±4.7）分]（P＜0.05），但B組和C組差異無統計學意義（P＞0.05）。手術結束24 h患者血清S-100β蛋白和NSE濃度越高對應其6個月后隨訪MMSE評分就越低，血清S-100β蛋白與MMSE評分呈明顯負相關（r=-0.618，P＜0.05）。結論氯胺酮和丙泊酚聯合應用對腦損傷圍術期有明顯的治療和神經保護作用，術后隨訪無不良反應或副作用。

氯胺酮；丙泊酚；腦損傷；S-100β蛋白；NSE；MMSE

血清星狀細胞膠質蛋白S-100β主要存在于中樞神經系統的神經膠質細胞，血清和腦脊液中S100β蛋白濃度變化可反映中樞神經系統損害程度，是評估和判斷神經系統損傷特異性標志物[1-2]。神經元性烯醇化酶（NSE）是存在于神經元，神經元損傷時被釋放至腦脊液和血液中，腦脊液和血液中NSE的變化主要反映神經元的損傷程度。丙泊酚和氯胺酮是臨床常用的靜脈全麻藥，研究表明丙泊酚可以抑制腦代謝和鈣離子內流，減少興奮性氨基酸的毒性和自由基產生而達到保護腦作用[3-4]；氯胺酮通過拮抗NMDA受體而阻斷與之相偶聯的Ca2+通道，降低谷氨酸的興奮性細胞毒性而減輕腦缺血或顱腦外傷后繼發性缺血缺氧性損害而發揮腦保護作用。本研究主要通過監測血清S100β蛋白和NSE圍術期動態變化，探討氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注對腦損傷患者圍術期腦保護效應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇湖北醫藥學院附屬太和醫院（以下簡稱“我院”）2012年11月～2013年8月行開顱血腫清除術的中型顱腦損傷患者60例，其中男41例，女19例，年齡26～53歲，體重48～72 kg，所有患者均經CT檢查確診，排除既往有肝、腎、血液系統及其他可引起纖溶及凝血功能改變和術后無法進行隨訪者。所有入組患者在研究過程中均接受常規治療，本研究均經我院倫理委員會通過，家屬均知情同意并簽署知情同意書。患者格拉斯哥昏迷評分（GCS評分）為9～13分，其中硬膜下血腫31例，硬膜外血腫19例（術中打開硬膜檢查有無積血），腦挫裂傷伴腦內血腫10例，隨機分為二組，每組20例。均在全麻下行開顱血腫清除術。二組患者的年齡、性別、體重、術前GCS評分、顱腦損傷分型和類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 麻醉方法

患者入室后常規監測無創血壓、心電圖、心率、脈搏血氧飽和度，并記錄其基礎值。誘導用藥：依次給予咪唑安定0.1 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg行快速全麻誘導氣管插管，將60例患者隨機分為二組，每組20例，給予不同的藥物復合麻醉維持。A組（對照組），圍術期未特殊處理；B組：圍術期氯胺酮/丙泊酚1:1混合0.5 mg/（kg·h）微泵持續頸內靜脈輸注；C組：圍術期氯胺酮/丙泊酚1:1混合1 mg/（kg·h）微泵持續頸內靜脈輸注。術中二組患者均吸入1.5～2.0 vol%七氟烷并根據手術時間追加芬太尼及維庫溴銨以維持肌松和麻醉深度。手術結束時停藥，自主呼吸完全恢復后帶氣管導管送重癥監護病房（ICU），吸氧并進行常規監測對癥治療。

表1 三組一般資料比較（n=20）

1.3 觀察指標

二組患者于手術開始前和術畢12、24、48 h不同時間點取各組取對側頸內靜脈血5 mL，采用酶聯免疫法測定S-100β蛋白和NSE濃度，并記錄不同時間點各組患者神經反射變化和意識恢復情況。術后6個月隨訪按簡短精神狀態檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表指標對患者的計算、邏輯思維能力、記憶及空間感知等進行評分。

1.4 統計學方法

采用SPSS 15.0軟件分析。計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數資料采用χ2檢驗和直線性相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與A組比較，B、C組隨時間延長S-100β蛋白和NSE濃度顯著降低，差異有高度統計學意義（P＜0.01），其作用效應有劑量依賴性，B組S-100β蛋白濃度術畢24 h為（2.26±0.52）μg/L，術畢48 h為（1.25± 0.35）μg/L；C組S-100β蛋白濃度術畢24 h為（1.12± 0.25）μg/L，術畢48 h為（0.69±0.11）μg/L。B組NSE蛋白濃度術畢24 h為（7.26±1.12）μg/L，術畢48 h為（5.36±0.58）μg/L；C組NSE蛋白濃度術畢24 h為（6.02±0.65）μg/L，術畢48 h為（4.78±0.81）μg/L。具體結果見表2、3。與A組比較，B組和C組患者神經反射和意識恢復快，腦神經并發癥低，差異有統計學意義（P＜0.05），意識恢復時間B組[（26.5±6.9）h]和C組[（27.3±4.7）h]短于A組[（36.9±5.5）h]，術后48 h神經功能缺損評分B組[（12.8±1.9）h]和C組[（12.3±0.9）h]低于A組[（19.4±1.8）h]，見表4。6個月后隨訪進行MMSE評分，A組MMSE評分[（17.1±3.2）分]低于B組[（23.7± 4.5）分]和C組[（25.5±4.7）分]（P＜0.05），但B組和C組差異無統計學意義（P＞0.05）。手術結束24 h患者血清S100β蛋白和NSE濃度越高對應其6個月后隨訪MMSE評分就越低，血清S100β蛋白與MMSE評分呈明顯負相關（r=-0.618，P＜0.05）。

表2 三組不同時間點S-100β蛋白濃度變化（μg/L，±s，n=20）

表2 三組不同時間點S-100β蛋白濃度變化（μg/L，±s，n=20）

注：與A組比較，*P＜0.01；與B組比較，#P＜0.01

組別術前術畢1 2 h術畢2 4 h術畢4 8 h A組B組C組6 . 4 9 ± 1 . 0 5 6 . 6 2 ± 0 . 9 1 6 . 5 5 ± 1 . 0 7 7 . 4 1 ± 1 . 0 8 3 . 8 5 ± 0 . 8 6*2 . 3 9 ± 0 . 6 3*#5 . 8 5 ± 0 . 8 3 2 . 2 6 ± 0 . 5 2*1 . 1 2 ± 0 . 2 5*#2 . 8 7 ± 0 . 6 8 1 . 2 5 ± 0 . 3 5*0 . 6 9 ± 0 . 1 1*#

表3 三組不同時間點NSE濃度變化（μg/L，x±s，n=20）

表4 三組意識恢復時間、術后48 h神經功能缺損評分及6個月后MMSE評分比較s，n=20）

表4 三組意識恢復時間、術后48 h神經功能缺損評分及6個月后MMSE評分比較s，n=20）

注：與A組比較，△P＜0.05；MMSE：簡短精神狀態檢查

組別意識恢復時間（h）神經功能缺損評分（分）M M S E評分（分）A組B組C組3 6 . 9 ± 5 . 5 2 6 . 5 ± 6 . 9△2 7 . 3 ± 4 . 7△1 9 . 4 ± 1 . 8 1 2 . 8 ± 1 . 9△1 2 . 3 ± 0 . 9△1 7 . 1 ± 3 . 2 2 3 . 7 ± 4 . 5△2 5 . 5 ± 4 . 7△

3 討論

腦損傷患者均繼發性引起腦缺氧缺血而導致腦損害進一步加重，開顱手術可降低顱內壓、清除顱內血腫及壞死腦組織，但顱腦手術本身對于患者腦組織也是一個損傷應激過程[5]。因此腦功能保護是神經外科麻醉中重要的組成部分。近年來氯胺酮和丙泊酚的圍術期腦保護作用受到越來越多的關注。NSE是存在于神經元的糖酵解途徑關鍵酶，神經元損傷時被釋放至腦脊液和血液中，腦脊液和血液中NSE的變化主要反映神經元的損傷程度，而神經膠質細胞的損傷對其影響甚微[6]。S-100β蛋白主要存在于神經膠質細胞和雪旺細胞中，正常成人血清中檢測不到S-100β蛋白的存在，當腦細胞損傷時（腦外傷、蛛網膜下腔出血、腦卒中及體外循環等），S-100β蛋白被釋放至腦脊液和血液中，導致血清及腦脊液中S-100β蛋白濃度升高，超過0.5 μg/L時即有病理意義，它主要反映神經膠質細胞的損傷程度[7]。S-100β蛋白是腦損傷的特異性指標，也可用來評價各種腦保護措施的效果[8-10]。本研究通過檢測顱腦損傷患者血清中S-100β蛋白和NSE含量變化及患者術后6個月MMSE評分來評價氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注對腦損傷患者圍術期的腦保護效應。

腦損傷患者腦缺血再灌注損傷的發病機制復雜，主要涉及興奮性氨基酸毒性、細胞胞內鈣離子超載、氧自由基大量產生、蛋白激酶和磷酸化酶改變及線粒體功能障礙等引起的一系列級聯反應導致細胞功能和結構改變，參與細胞不可逆性損傷過程[11]。谷氨酸是這些級聯反應的重要啟動因子之一，在谷氨酸誘導的多途徑級聯反應中，NMDA受體過度被激活起著重要的作用[12]。臨床上常用的靜脈麻醉藥氯氨酮與丙泊酚均是NMDA受體直接或間接非競爭性拮抗劑，研究發現氯胺酮和丙泊酚均具有抑制興奮性氨基酸產生和釋放的保護作用，降低大鼠腦內天冬氨酸、谷氨酸及甘氨酸二種興奮性氨基酸含量，抑制鈣離子內流，影響Na+-K+-ATPase活性，促進線粒體能量代謝恢復，從而減輕神經細胞急性水腫壞死[13-14]。臨床研究表明，在腦外傷手術中丙泊酚和氯胺酮靜脈復合麻醉不升高ICP，同時對腦代謝有明顯抑制作用[15]。腦缺血再灌注損傷引起能量代謝障礙、氨基酸釋放等一系列生化級聯反應在缺血后數秒或數分鐘內即開始，氧自由基在再灌注后爆發形成。氯胺酮對腦缺血再灌注損傷的防治機制是與NMDA受體通道復合物的苯環已哌啶調節位點（PCP）結合而阻斷NMDA受體反應，減少NMDA受體介導的Ca2+內流從而抑制了細胞內Ca2+超載，并抑制缺血ATP快速耗竭，維持線粒體膜的穩定，顯著減輕NMDA受體過度激活所致的氧自由基損傷[11,16]。丙泊酚腦保護作用機制是與GBAAA受體的BD識別位點結合，激動GABAA受體產生抑制性突觸后電流抑制Glu受體激活，使突觸后膜超極化，減少興奮性氨基酸釋放，并間接抑制NMDA受體的激活，從而減輕腦缺血缺氧性損傷[12,17]，其腦保護作用包括：①清除自由基抑制脂質過氧化作用；②顯著降低腦葡萄糖代謝和氧代謝率；③抑制興奮性氨基酸的產生和釋放；④降低顱內壓。本研究基于氯胺酮和丙泊酚各自的藥理特性，將二者聯合應用于顱腦手術，取長補短優勢互補，發揮更強的腦保護效應，本研究結果發現，圍術期氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注能顯著降低腦損傷患者血清S-100β蛋白和NSE濃度，其作用效應有劑量依賴性，且患者神經反射和意識恢復快，腦神經并發癥較對照組低。表明氯胺酮和丙泊酚聯合微泵持續頸內靜脈輸入對顱腦損傷患者圍術期有顯著的腦保護效應。

顱腦損傷患者常伴有中樞神經系統性后遺癥，腦缺血缺氧嚴重程度與其認知功能障礙嚴重程度呈正相關，輕度腦損害患者的認知功能障礙是一過性的，且在術后1周內就很快恢復，中重度腦外傷患者則直到術后半年仍有認知功能障礙存在[18-19]，而CT結果和中樞神經系統臨床表現不能很好評價這種長期神經功能異常。目前常用MMSE量表作為顱腦損傷患者的認知能力和智力障礙程度評價量表，其使用方便客觀，可較全面評價患者手術及術后康復療效[20]。近年來NSE和S-100β蛋白作為顱腦損傷的生化學檢測指標，在神經損傷的實驗和臨床方面引起了很大的關注。系列實驗表明血清S-100β濃度腦損傷患者的特異性指標可準確預示其認知功能障礙的嚴重程度，也可用來評價各種腦保護措施的效果[21]。本研究發現，手術結束24 h患者血清S-100β蛋白和NSE濃度越高對應其6個月后隨訪MMSE評分就越低，血清S-100β蛋白與MMSE評分呈明顯負相關，表明通過檢測顱腦損傷患者血清中S-100β蛋白和NSE含量變化及患者術后6個月MMSE評分可準確評價氯胺酮和丙泊酚持續頸內靜脈輸注對腦損傷患者圍術期的腦保護效應。

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Clinical research of Ketamine and Propofol internal carotid vein continuous infusion on brain protective effect in patients with craniocerebral injury during perioperative period

LI QingLUO XianghongGAO MeilingWANG Xianyu

Objective To investigate Ketamine and Propofol internal carotid vein continuous infusion on brain protective effect in patients with craniocerebral injury during perioperative period.Methods Clinical 60 patients with medium craniocerebral injury were randomly divided into 3 groups,with 20 cases in each group.Group A:control group,without any special treatments;group B:mixture of Ketamine and Propofol by 1∶1 were pumped to the carotid vein by a continuous infusion of 0.5 mg/(kg·h)in perioperative;group C:mixture of Ketamine and Propofol by 1∶1 were pumped to the carotid vein by a continuous infusion of 1 mg/(kg·h)in perioperative.5 mL blood samples were taken at initiation of the surgery,12 h,24 h and 48 h after operation from contralateral carotid vein of the three groups.Concentration of both S-100β and NSE in serum of patients was measured by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).And reflex changes and recovery of consciousness of patients in each group at different time points were recorded.60 patients were followed up six months later and the minimental state examination(MMSE)was performed andrecorded.Results Compared with group A,S-100β protein and NSE were significantly lower(P＜0.01)in group B and C with time,with role in a dose-dependent effect,and patients recover faster reflex and consciousness,while lower cranial nerve complications than the control group.The S-100β levels in group B after operation 24 h and 48 h were (2.26±0.52)μg/L and(1.25±0.35)μg/L,the S-100β levels in group C after operation 24 h and 48 h were(1.12±0.25) μg/L and(0.69±0.11)μg/L respectively.The NSE levels in group B after operation 24 h and 48 h were(7.26±1.12)μg/L and(5.36±0.58)μg/L,the NSE levels in group C after operation 24 h and 48 h were(6.02±0.65)μg/L and(4.78±0.81) μg/L respectively.The consciousness recover time in group B and C were(26.5±6.9)h and(27.3±4.7)h,the clinical neurological functional deficiency score(CNFDS)in group B and C were(12.8±1.9)points and(12.3±0.9)points respectively.The MMSE score after 6 months follow-up visits in group B[(23.7±4.5)points]and group C[(25.5±4.7) points]were higher than that in control group[(17.1±3.2)points](P＜0.05).There was negative association between S100β in serum and MMSE score(r=-0.618,P＜0.05).Conclusion The application of Ketamine and Propofol has significant therapeutic and neuroprotective effects during cerebral surgery,with no adverse reactions or side effects after postoperative follow-up visits.

Ketamine;Propofol;Craniocerebral injury;S-100β protein;NSE;MMSE

R742.3

A

1673-7210（2014）02（b）-0085-05

2013-10-12本文編輯：張瑜杰）

湖北省十堰市第二批科技攻關計劃項目。

李清（1973-），男，湖北房縣人，醫學博士，副教授，碩士生導師；研究方向：圍術期腦保護。

▲通訊作者

Department of Anesthesiology,Taihe Hospital Affiliated to Hubei Medical University,Hubei Province,Shiyan442000, China▲