碘125粒子支架植入聯(lián)合化療治療晚期食管癌的臨床觀察

王帥兵，杜寶昌，武振明，劉 軍，齊秀恒

(中國石油中心醫(yī)院腫瘤科，河北 廊坊 065000)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，近20年手術(shù)發(fā)展有較大進(jìn)步，但由于早期食管癌癥狀易被忽視，大部分患者就診時(shí)已屬于晚期，失去了根治性手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。目前多采用外放療、食管支架植入、胃腸造瘺等緩解癥狀，治療效果仍不理想。我科選取晚期食管癌患者15例，將帶膜碘125粒子支架放置食管癌狹窄處，同時(shí)聯(lián)合靜脈同期化療，取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取本院2008年1月—2011年1月收治的失去根治性治療機(jī)會(huì)的晚期食管癌患者15例，全部病例均有病理證實(shí)為食管鱗癌，結(jié)合伽瑪射線輻射半徑短的特點(diǎn)，局部腫瘤巨大患者未入組。其中男性9例，女性6例，年齡45～76 歲，平均61.15歲，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，美國東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分≤2分。病變長度4～12cm，平均6.2cm。伴肝臟轉(zhuǎn)移2 例，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。15例患者均有不同程度的吞咽困難[吞咽困難按Stooler記分，0級(jí)能正常進(jìn)食(0分),1級(jí)能進(jìn)軟食(1分),2級(jí)能進(jìn)半流飲食(2分),3級(jí)僅能進(jìn)流質(zhì)(3分),4級(jí)進(jìn)水困難(4分)]，平均3.1分。

1.2 儀器及設(shè)備：西門子800mA數(shù)字減影血管造影機(jī)(digital subtraction angiography，DSA),天津賽德生物制藥有限公司生產(chǎn)的碘125粒子,北京龍舟飛渡記憶合金應(yīng)用研究所生產(chǎn)的帶膜食管支架。

1.3 治療方法

1.3.1 碘125粒子支架植入術(shù)：完善常規(guī)檢查，血常規(guī)，凝血功能，肝腎功能，心電圖等確定無手術(shù)禁忌。檢查上消化道造影、胸部CT確定腫瘤部位及范圍，應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)計(jì)算粒子用量，結(jié)合支架放置后粒子分布于食管表面的特點(diǎn)，采用平行分層、螺旋上升方式分布。層間隔2cm，每層分布粒子4～5粒，兩層間螺旋放置粒子1枚，粒子捆綁固定于支架或裝入支架粒子艙后捆綁固定。術(shù)前禁食8h，部分患者術(shù)前經(jīng)口留置胃管。術(shù)前30min常規(guī)肌注安定10mg，山莨菪堿10mg。術(shù)中患者取側(cè)臥位，植入支架前口服2%利多卡因膠漿表面麻醉。后背中線旁貼標(biāo)記刻度尺作為指示，經(jīng)口或經(jīng)胃管置入導(dǎo)絲入胃，X線確認(rèn)。口服造影劑顯示病變長度及狹窄程度，對(duì)照刻度尺做好記錄。撤出胃管，將捆綁式內(nèi)照射支架沿導(dǎo)絲送至病變部位，X線監(jiān)測(cè)支架放置部位，上下緣至少超出病變20mm釋放支架。再次口服造影劑確定支架膨脹良好及留置部位無誤。

1.3.2 靜脈化療：所有患者行粒子支架植入術(shù)后1周開始行FP 方案(氟尿嘧啶300mg/m2第1～5天靜脈滴注，順鉑25mg/m2第1～3天靜脈滴注，21d為1個(gè)周期)化療，腫瘤進(jìn)展者換用TP方案(多西紫杉醇75mg/m2第1天靜脈滴注，順鉑25mg/m2第1～3天靜脈滴注，21d為1個(gè)周期)，共完成4個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)記錄：本組15例患者分別于支架植入后1、3、6、12 個(gè)月復(fù)查CT或MRI、上消化道造影、胃鏡等評(píng)價(jià)療效。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為完全緩解，腫瘤完全消失，影像學(xué)上不能顯示腫瘤；部分緩解，腫瘤縮小≥50%；無變化，腫瘤縮小<50%或增大<25%；進(jìn)展，腫瘤增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。全程記錄吞咽困難緩解情況、營養(yǎng)狀況、功能狀態(tài)評(píng)分改善情況，同時(shí)記錄出現(xiàn)疼痛、咳嗽、咳痰、出血、穿孔、瘺、放射性肺損傷、氣管狹窄、支架移位、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

術(shù)后1d開始進(jìn)食，所有患者吞咽困難均明顯好轉(zhuǎn)，術(shù)后1個(gè)月吞咽困難平均評(píng)分由3.1分降至1分。觀察期內(nèi)未再發(fā)生嚴(yán)重梗阻，無粒子脫落、支架移位等情況。術(shù)后1個(gè)月66.7%患者營養(yǎng)狀況好轉(zhuǎn)、體質(zhì)量增加，復(fù)查胸部CT掃描，73.3%患者可見食管癌病變范圍明顯縮小，其中1例縱膈轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)亦明顯縮小，2例肝轉(zhuǎn)移患者食管病灶縮小，肝臟病灶穩(wěn)定。3 個(gè)月復(fù)查時(shí)有效率為66.6%，其中5例患者食管病灶影像學(xué)提示完全消失，臨床評(píng)價(jià)治療效果達(dá)完全緩解。入組2例肝轉(zhuǎn)移患者中1例肝轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定，1例肝臟出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。6個(gè)月時(shí)總有效率為53.4%。有2例出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。12個(gè)月有效率為33.3%，2例患者死亡，1例新發(fā)肝臟轉(zhuǎn)移，1例食管癌病變部位再次增大，但未出現(xiàn)氣管或食管受壓梗阻，見表1。

并發(fā)癥：術(shù)后9例有胸骨后疼痛，對(duì)癥治療后2周內(nèi)癥狀均好轉(zhuǎn)。6例出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸部CT未發(fā)現(xiàn)肺部炎癥、轉(zhuǎn)移等病變，考慮氣管射線損傷所致，2周內(nèi)癥狀逐漸減輕。未出現(xiàn)出血、窒息、穿孔、瘺、支架移位、放射性肺炎、肺纖維化等。3例出現(xiàn)3度以上消化道反應(yīng)，2例在2個(gè)周期化療后出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，調(diào)整化療劑量及給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療后緩解。生存期，1個(gè)月100.0%，3個(gè)月100.0%，6個(gè)月100.0%，1年86.7%。

表1 碘125粒子支架植入聯(lián)合化療治療晚期食管癌效果評(píng)價(jià)Table 1 The treatment outcome of 125I particle sent allied chemotherapy in advanced esophageal cancers (%)

CR：complete remission；PR：progesterone receptor；NC：no change；PD：progression disease

3 討 論

食管癌是常見的消化道腫瘤，在我國發(fā)病率高，病死率居世界第一位。盡管我國在食管癌手術(shù)治療方面取得了較大的進(jìn)步，切除率有所提高，但由于食管癌早期癥狀輕，容易被忽視，多數(shù)患者出現(xiàn)吞咽困難時(shí)才就診，致使眾多初治患者在確診時(shí)已屬中晚期，大部分失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。另外，高齡患者、大量吸煙、術(shù)前糖尿病史、心肺功能減退的患者，食管癌術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥可能性顯著增高[1]，也使部分患者失去手術(shù)可能。

目前通常采用單純外放療、胃腸造瘺或食管支架植入等姑息治療，緩解食管癌梗阻不能進(jìn)食的狀況。有時(shí)放療聯(lián)合同期化療，以期獲得較好的治療效果及較長的生存期。但吞咽困難導(dǎo)致長期的飲食減少加之腫瘤消耗，多數(shù)患者就診時(shí)同時(shí)存在營養(yǎng)不良，對(duì)同期放化療耐受性差，且放療初期由于食管炎性反應(yīng)，水腫滲出，吞咽困難愈加明顯，同時(shí)吞咽疼痛導(dǎo)致患者進(jìn)食情況進(jìn)一步變差。同期放化療出現(xiàn)食管氣管瘺、放射性肺纖維化、嚴(yán)重骨髓抑制等幾率增加，多數(shù)患者難以耐受。如將放化療序貫進(jìn)行又將致使療效下降。如何更好地應(yīng)用放化療等綜合治療手段，降低不良反應(yīng)，同時(shí)又能取得較好控制腫瘤進(jìn)展效果，改善患者生活質(zhì)量，需要我們不斷探索。

放射性碘125粒子釋放γ射線，輻射半徑約為1.7cm，半衰期為59.6d[2]。臨床已應(yīng)用于治療前列腺癌、胰腺癌、肺癌、直腸癌、肝癌等，其抗腫瘤作用主要通過近距離γ射線照射損傷腫瘤細(xì)胞DNA而獲得。與傳統(tǒng)的腫瘤外放療相比，放射性粒子治療腫瘤具有局部治療劑量高、正常組織損傷小、生物效應(yīng)高、并發(fā)癥少、易防護(hù)等優(yōu)勢(shì)[3]。近來也逐漸應(yīng)用于食管支架、氣管支架[4]等。

由于支架固定于食管癌變部位，粒子位置相對(duì)固定，持續(xù)照射，較體外或鈷60等腔內(nèi)分次照射定位更加準(zhǔn)確。帶膜放射性碘125粒子支架植入后，在緩解食管狹窄恢復(fù)進(jìn)食同時(shí)，碘125粒子持續(xù)照射，起到控制腫瘤、防止腫瘤生長發(fā)生再狹窄等作用，同時(shí)支架所帶覆膜可防治可能出現(xiàn)的食管-氣管瘺。相對(duì)普通帶膜支架，帶膜放射性碘125粒子支架治療后緩解下咽困難時(shí)間更長，同時(shí)不增加出血、疼痛等并發(fā)癥發(fā)生[5-6]。由于其只針對(duì)食管癌灶進(jìn)行持續(xù)放療，治療效果主要集中在食管局部，并不能有效阻止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生或控制已有的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展，全身化療仍為重要治療手段。根據(jù)碘125粒子輻射范圍小、單位時(shí)間劑量低等放射特點(diǎn)，全身反應(yīng)較外放射明顯降低，使之同期聯(lián)合靜脈化療能夠更大范圍被接受，在控制腫瘤的同時(shí)，有望獲得較普通同期放化療更小的不良反應(yīng)。已有學(xué)者應(yīng)用放射性粒子內(nèi)照射同期聯(lián)合靜脈化療治療肺癌，取得了較好療效[7]。

本組應(yīng)用覆膜帶放射性碘125粒子支架聯(lián)合同期化療治療晚期食管癌，由于支架立即恢復(fù)消化道通暢，使患者不同程度恢復(fù)進(jìn)食，營養(yǎng)狀況得到改善。粒子持續(xù)放療，使局部癌灶得到控制，防止普通支架留置后出現(xiàn)的腫瘤生長再梗阻現(xiàn)象。治療期間監(jiān)測(cè)胸部CT等，也觀察到治療后1個(gè)月，食管病變部位食管壁明顯變薄，使初始γ射線照射不到的深層組織癌細(xì)胞進(jìn)入有效治療范圍。據(jù)報(bào)道，三維立體適形放射治療食管癌，在治療開始后4～14個(gè)月可能出現(xiàn)食管狹窄、潰瘍等并發(fā)癥，發(fā)生率為46.2%，常規(guī)分割放療約有10.71%出現(xiàn)食管氣管瘺[8-9]。本組只有1例患者在1年隨訪時(shí)出現(xiàn)腫瘤超越支架出現(xiàn)輕度下咽異物感癥狀，無氣管食管瘺發(fā)生。患者體質(zhì)的改善，有利于保證后續(xù)化療的進(jìn)行。本組患者均完成4個(gè)周期化療。20%患者出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐等3度以上消化道反應(yīng)，其中2例患者同時(shí)出現(xiàn)3度以上骨髓抑制，經(jīng)積極治療均好轉(zhuǎn)。無腫瘤破潰大出血、瘺、放射性肺炎、肺纖維化等發(fā)生。治療3個(gè)月后復(fù)查CT或MRI顯示5例食管腫瘤基本消失，1例肝轉(zhuǎn)移病灶有所縮小但未達(dá)到PR。6個(gè)月復(fù)查2例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，更換方案治療后復(fù)查病灶穩(wěn)定。1年生存率86.7%，與學(xué)者報(bào)道的外放療同期化療治療后1年生存率80.0%[10]相近。提示碘125粒子支架聯(lián)合全身化療是有效的治療措施，近期療效顯著，不良反應(yīng)較小。

該治療方法的遠(yuǎn)期療效及后期損傷諸如放射性脊髓病等發(fā)生情況還有待進(jìn)一步觀察。此外，由于粒子放置于支架內(nèi)，植入成功后主要分布于食管腫瘤表面，不能像其他部位應(yīng)用TPS系統(tǒng)輔助定位，穿刺放置，達(dá)到粒子精確立體分布。另外，支架植入后食管腫瘤形態(tài)變化也限制了TPS系統(tǒng)的應(yīng)用。如何更科學(xué)地確定粒子布局仍需要進(jìn)一步研究。

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