益口含漱液聯合維生素B12、金因肽防治急性放射性口腔黏膜炎的療效觀察

趙 靜，梁軍利，周志國，景紹武，喬學英，王 軍

(河北醫科大學第四醫院放療科，河北 石家莊 050011)

急性放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者放射治療過程中常見的一種并發癥。房彤[1]報道口腔黏膜炎發生率達92%，其中58.1%患者因放射性損傷嚴重而導致治療非計劃中斷，4.8%患者被迫停止放療。放射性治療的頭頸部腫瘤患者3、4級放射性黏膜炎的發生率可達46%～75%[1-2]。鄭璐等[3]報道鼻咽癌調強放療較常規放療急性黏膜反應的發生率降低，程度減輕，但據其統計，調強組重度黏膜炎的發生率仍為40%，其中3級為37.1%(13/35),4級為2.9%(1/35)；黏膜炎伴隨的吞咽疼痛3級為37.1%(13/35),4級為8.6%(3/35)。尋求安全有效地預防或治療放射性黏膜反應的方法，一直是臨床醫護人員及患者關注的問題。由于單一的干預措施未能完全有效的防止口腔黏膜炎的發生，而Meta分析認為多種因素聯合干預可能會有更好的效果[4]。本研究將益口含漱液與維生素B12和金因肽聯合應用，治療101例頭頸部腫瘤調強放射治療所致口腔反應，并對放射性黏膜炎發生程度及愈合時間等因素進行觀察分析，旨在尋求更有效、簡便、經濟的防治措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2009年12月—2012年6月在河北醫科大學第四醫院放療一科住院的頭頸部腫瘤患者101例，男性68例，女性33例，年齡10～80歲，中位年齡51歲；其中鼻咽癌69例，下咽癌17例，口咽癌5例，腮腺癌4例，扁桃體癌3例，舌根癌2例，口腔癌1例。按照隨機數字表法將患者分為3組，其中對照組(益口含漱液組)35例，觀察1組(益口含漱液加維生素B12組)33例，觀察2組(益口含漱液加維生素B12加金因肽組)33例。3組均采用6MV-X線照射，調強放射治療，放射治療劑量66～72.6Gy/6～7周，2.0～2.2Gy/次，1次/d，5d/周。3組性別、年齡、病種、身體狀況、放射劑量等差異均無統計學意義。

1.2 入組條件及排除標準：入組條件為頭頸部腫瘤患者首次接受放療及固有口腔至少有1/2體積在放射野內； 放療方式均采用調強放射治療，放射治療劑量66～72.6Gy/6～7周；卡氏功能狀態評分≥70分；患者自愿參與本研究并簽署知情同意書，按要求做好防護。排除標準為卡氏功能狀態評分<70分；依從性差的患者；中途停止或間斷治療者；出院后隨訪丟失的患者。

1.3 口腔護理方法：3組均采用常規口腔護理方法。患者每餐后、睡前用軟毛牙刷刷牙，不進食有刺激性的食物，兩餐之間用自制淡鹽水漱口，每日數次。淡鹽水的配制方法為500mL溫開水中加氯化鈉3～4g，用鼓頰和吸吮交替動作漱口1～2min。對照組在常規口腔護理基礎上，于放射治療開始每日三餐后刷牙漱口結束含漱益口含漱液10～15mL，3次/d，每次含漱至少5min以上，以患者能耐受為限，使含漱液充分與口腔黏膜接觸后吐出，半小時內勿進食水，含漱液不易接觸到的部位，采用噴灑或棉球濕敷的方式。觀察1組在對照組的基礎上，于益口含漱液含漱結束休息10～15min后，再含漱生理鹽水500mL加維生素B1225mg,含漱方法、時間、次數同對照組。觀察2組在觀察1組的基礎上，于維生素B12含漱后，加以金因肽噴灑口腔黏膜，3次/d。

1.4 觀察指標及療效評價：應用美國國立癌癥研究所提出的通用毒性標準2.0進行評價。放射性黏膜炎分度，0度為無變化，Ⅰ度為黏膜紅斑，Ⅱ度為斑片狀假膜反應(斑片是非鄰接的，直徑≤1.5cm)，Ⅲ度為融合性的斑片狀假膜反應(鄰接的斑片，直徑>1.5cm)，Ⅳ度為壞死或深在潰瘍(包括非外傷或磨損性出血)。放射性疼痛分度，0度為無變化，Ⅰ度為輕度疼痛不影響功能，Ⅱ度為中度疼痛(疼痛或痛覺缺失影響功能，但不影響日常活動和生活)，Ⅲ度為重度疼痛(疼痛或痛覺缺失影響功能，嚴重影響日常活動和生活)，Ⅳ度為失去活動能力。療效評價，患者每放射治療5次，由經過統一標準培訓的護士，在充足的光線下觀察口腔黏膜損傷反應1次。記錄放射性黏膜炎、放射性口腔疼痛的分度。觀察放射性黏膜炎愈合時間，即放射治療開始至放射治療結束，每位患者發生最高級別放射性黏膜炎至完全愈合之間的時間。本研究方案經河北醫科大學第四醫院倫理委員會審批通過。

1.5 統計學方法：應用SPSS10.0統計軟件包分析數據，3組間放射性口腔黏膜炎、放射性疼痛發生程度屬等級資料，比較采用秩和檢驗；組間Ⅲ度黏膜炎、疼痛發生率比較采用卡方檢驗；組間愈合時間的比較采用方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 放射性黏膜炎發生情況比較：3組間不同級別放射性粘黏炎發生情況經秩和檢驗，差異無統計學意義(Z=1.096，P=0.578)。對生活質量影響較大的Ⅲ度黏膜炎的發生率對照組為20.0%(7/35)，觀察1組為30.3%(10/33)，觀察2組為30.3%(10/33)，差異無統計學意義(χ2=1.240，P=0.538)。見表1。

表1 3組放射性黏膜炎發生率比較Table 1 Comparision of radiation oral mucositis incidence rate among three groups (n，%)

2.2 放射性疼痛發生情況比較：3組間不同級別放射性疼痛發生情況經秩和檢驗，差異無統計學意義(Z=0.621，P=0.733)。其中Ⅲ度疼痛的發生率對照組為11.4%(4/35)，觀察1組為12.1%(4/33)，觀察2組為9.1%(3/33)，差異無統計學意義(χ2=0.172，P=0.918)。見表2。

表2 3組放射性疼痛發生率比較Table 2 Comparision of radiation pain incidence rate among the three groups (n)

2.3 愈合時間比較：對照組平均愈合時間為(22.7±16.5)d,觀察1組平均愈合時間為(26.6±19.7)d，觀察2組平均愈合時間(22.1±15.4)d，3組間差異無統計學意義(F=0.673,P=0.512)。

3 討 論

大部分接受放療的頭頸部腫瘤患者都會發生不同程度的口腔黏膜損傷，輕者口腔疼痛、吞咽困難，嚴重者影響睡眠、不能進食，致使放療中斷，為了減輕頭頸部惡性腫瘤患者因放療所致口腔黏膜反應帶來的痛苦，使患者順利完成放療，多年來臨床工作者一直在致力于探尋各種可以預防和治療的藥物及護理方法。益口含漱液由三氯新、茶多酚和甘草甜素，配以維生素E、甘油、進口滲透劑、黏膜保護劑等數種有效成分組成。其中三氯新對革蘭陽性及陰性菌、真菌、病毒具有廣泛的殺菌及抑制作用，且對皮膚黏膜無刺激性[5]。Gaffar等[6]試驗表明，三氯新易于向口腔黏膜細胞和唾液深部滲透形成儲存庫，保持高于最低抑菌濃度的水平，表現出持續抗菌作用；茶多酚是一種天然植物抗生素，具有廣譜、強效、無毒的特點，還有抗氧化性能[7]；甘草甜素則起到抗病毒、提高免疫力、清除自由基及抗潰瘍的作用[8]。頭頸部腫瘤患者放療期間含漱益口含漱液，可有效清除輻射產生的自由基，阻止機體的氧化應激反應、抑制炎癥介質的產生最終減輕口腔黏膜細胞和組織的損傷。益口含漱液獨特的抗菌、抗病毒、抗真菌作用能減少因患者放療期間抵抗力下降和黏膜損傷繼發的感染，同時還能保護口腔正常菌群、防止繼發二重感染，對防治放射性口腔黏膜炎起到積極的促進作用。本課題的前期研究結果于2008年曾報道益口含漱液較慶大霉素、利多卡因、氟美松混合溶液顯著降低了頭頸部腫瘤患者放射性黏膜炎和疼痛的發生程度，并縮短了黏膜炎的愈合時間，改善了患者的生活質量[9]。本研究中益口含漱液組均順利完成了放療，再次證實了其能減輕放射性口腔損傷的作用。

維生素B12為細胞合成核酸過程中的重要輔酶，對口腔黏膜上皮細胞及血管內皮細胞具有修復再生功能，同時維生素B12能通過局部神經感受器及痛覺中樞阿片受體達到鎮痛作用。紀輝等[10]報道維生素B12能預防和治療放射性皮膚損傷，對放射性黏膜損傷也有較好療效。吳淑榮等[11]證實維生素B12外敷于放射性皮膚損傷創面被吸收后皮膚RNA含量升高，并用透皮吸收實驗證明無蓄積毒性。上述研究證實維生素B12是多年來應用于臨床的一種無毒、無不良反應、安全有效、經濟的一種黏膜炎防治藥物。

近年來國內的研究[12]表明，皮膚或黏膜創傷的愈合受多種肽類生長因子的調控，修復速度取決于該部位細胞的生長繁殖速度。金因肽是一種多肽類細胞生長因子，具有促進鱗狀上皮、血管內皮等多種細胞生長和調節蛋白合成的作用，從而加速面愈合，提高修復質量的療效。馮崇錦等[13]報道預防性應用金因肽可推遲急性放射性口腔炎的發生，預防性或治療性用藥均使Ⅲ、Ⅳ級放射性口腔炎的發生率降低，但仍有33%(10/30)金因肽預防組和36%(11/30) 金因肽治療組患者發生Ⅲ、Ⅳ級放射性口腔炎。

本研究在前期工作基礎上，將在放射性黏膜炎的防治中取得肯定效果的益口含漱液與維生素B12、金因肽聯合應用，旨在尋找一種更有效的防治方法，以減輕患者的不良反應。結果顯示3組均未出現Ⅳ度黏膜炎及疼痛，其發生程度較文獻報道的發生程度為輕，Ⅲ度黏膜炎的發生率與文獻相似，說明各組均有較好的防治放射性口腔黏膜炎的效果。Ⅲ度黏膜炎及疼痛的發生比例、黏膜炎的愈合時間，觀察組并未顯著優于對照組(P﹥0.05)，說明聯合應用的效果并不比益口含漱液單用為佳，表明益口含漱液單藥即可取得較好的效果，但也可能與金因肽為噴劑，噴灑黏膜后藥物易被唾液稀釋，在口腔內存留時間短，沒有充分發揮茲效有關，也可能與患者的個體差異、疼痛的主觀感受能力不同有關，或也可能與樣本量少影響了統計學分析有關。

本研究結果表明，益口含漱液因含有多種有效成分可有效對抗放療所致口腔黏膜炎的損傷，且操作簡單，不用臨床配制，使用方便，經濟。益口含漱液可作為頭頸部腫瘤患者放療期間口腔黏膜炎常規防治用藥應用于臨床。

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