血清白三烯B4及C反應蛋白在慢性阻塞性肺疾病中的作用研究

牛艷慧，王 鑫，王曉靜，郭麗萍

(1.河北省胸科醫院重癥醫學科，河北 石家莊 050041；2.河北醫科大學第二醫院呼吸內科，河北 石家莊 050000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆，病程呈進行性發展，病死率很高。白三烯B4(leukotriene B4，LTB4)和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是導致炎癥發生的2個常見介質。因此，研究COPD不同時期血清中LTB4及CRP水平的變化，可以確定其在COPD發病機制中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象：選擇2010年8月—2011年5月因COPD急性發作在河北省胸科醫院住院的患者30例，通過病史、體檢、X線片/胸部CT檢查、肺功能檢查明確診斷，符合2007年中華醫學會修訂版COPD診治指南[1]的標準。具體入選標準包括年齡>45歲；肺功能檢查符合COPDⅡ/Ⅲ分級；經治療達到穩定期2個月以上能來院復查者。排除標準包括入選時正在應用激素類藥物；其他肺部疾病、胸膜疾病和胸廓畸形；支氣管哮喘及同類疾病；其他與炎癥因子升高相關的疾病，如急性心肌梗死、活動性肺結核、惡性腫瘤、結締組織病、慢性肝病、炎癥性腸炎、急性腦出血及肺外細菌感染等。病程分期標準符合2007年中華醫學會修訂版COPD診治指南[1]。COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)指患者出現超越日常狀況的持續惡化，并需改變基礎COPD常規用藥者，通常在疾病過程中，患者咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，可伴有發熱等炎癥明顯加重的表現。COPD穩定期(stable chronic obstructive pulmonary disease，SCOPD)指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩定或癥狀輕微。同時選取同一時期來我院門診體檢的健康人20例作為對照組(Control)。具體入選標準包括年齡>45歲；體檢時肺功能檢查結果正常。排除標準同上。入選COPD患者組男性21例，女性9例，年齡47～61歲，平均(55±3)歲。對照組男性13例，女性7例，年齡50～63歲，平均(57±3)歲。2組性別、年齡構成比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 儀器：ci8200全自動生化分析儀(美國雅培公司)；酶聯免疫檢測儀(芬蘭雷勃)；全自動洗板機8*12(美國)；電熱恒溫水箱600型(天津)；CRP測定試劑盒(上海云大生物工程有限公司)；酶聯檢測ELISA試劑盒(上海森雄)；酶標儀(奧地利TECAN公司)

1.2.2 炎癥因子測定：用促凝管于清晨7:30分別抽取入選AECOPD患者、治療后達SCOPD患者及對照組空腹靜脈血3mL，經37℃溫育30min，以2 500r/min離心10min，離心后將上清液于-20℃凍存，解凍后集中應用雙抗體夾心ELISA(avidinbiotincomplex-ELISA，ABC-ELISA)法測定LTB4，其試劑盒購自上海森雄科技實業有限公司，嚴格按說明書操作。采用散射比濁法測定CRP，其試劑盒購自上海云大生物工程有限公司，嚴格按說明書操作。

2 結 果

SCOPD患者血清中LTB4水平(43.82±10.45)ng/L明顯高于對照組的(13.33±1.71)ng/L，差異有統計學意義(P<0.01)；AECOPD患者血清中LTB4水平(143.84±20.21)ng/L不僅高于SCOPD水平而且明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。SCOPD患者血清中CRP水平(11.10±1.34)mg/L明顯高于對照組的(4.92±1.43)mg/L，差異有統計學意義(P<0.01)，AECOPD患者血清中CRP水平(43.77±7.48)mg/L明顯高于SCOPD及對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

GroupsnLTB4(ng/L)CRP(mg/L)AECOPD30143.84±20.21?#43.77±7.48?#SCOPD3043.82±10.45?11.10±1.34?Control2013.33±1.714.92±1.43

*P﹤0.01vscontrol #P<0.01vsSCOPD byqtest

3 討 論

COPD是世界慢性病防治重點之一，引起了世界各國的重視。世界銀行和世界衛生組織預計到2020年COPD將占世界疾病經濟負擔的第5位。研究[2-3]證實氣道炎癥反應是造成COPD患者氣道重構及進行性氣道阻塞的主要原因，炎癥細胞及其細胞因子在炎癥反應中起著重要作用。

LTB4是COPD發病機制相關介質中研究最早的趨化因子之一，是目前已知最強的細胞趨化劑，能吸引血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和嗜酸粒細胞，使其在炎癥區域內募集和活化[4]，生成大量炎性產物，從而擴大局部炎癥反應；此外，研究發現LTB4與COPD的嚴重度分級呈正相關[5]，參與COPD的發病。Crooks等[6]的體外LTB4化學趨化作用實驗表明，加入LTB4受體拮抗劑后，AECOPD患者痰液對健康人外周血中性粒細胞的化學趨化作用明顯下降，達到29%，而治療結束后患者的痰液對中性粒細胞的化學趨化作用僅有10%下降。可見COPD患者對中性粒細胞的化學趨化作用變化規律與LTB4的變化規律是一致的，從而證明LTB4在AECOPD起著重要作用。阻斷LTB4生物合成或拮抗其作用，將作為以后治療COPD的新途徑之一。通過觀察和分析COPD患者外周血白細胞產生LTB4的情況，發現COPD患者血清中白細胞產生的LTB4水平明顯增多，且伴隨著LTB4水平的升高，患者1秒鐘用力呼氣量呈顯著下降趨勢，提示外周血白細胞產生LTB4的水平與氣道阻塞顯著相關，進一步證明炎癥因子LTB4在COPD病程中的作用。本研究結果顯示AECOPD患者血清LTB4水平明顯高于SCOPD患者，而SCOPD患者血清LTB4水平又高于健康者，與有關報道相符[7]，提示LTB4可能參與了COPD的炎癥過程。目前孟魯司特鈉片作為白三烯受體的拮抗劑已經廣泛地應用于哮喘病患者，起到擴張小氣管，減輕氣道痙攣，緩解炎癥反應的作用。既然LTB4可能參與了COPD的炎癥過程，那么白三烯受體拮抗劑可能會在COPD的治療中起一定作用，但是這尚需要進一步深入研究。

CRP是急性感染的敏感指標之一，是目前最為敏感的炎癥蛋白，當組織發生炎癥時，巨噬細胞釋放白細胞介素等炎癥介質，刺激肝臟合成大量急性期蛋白質，使血清中CRP水平明顯升高[8]。CRP可以通過結合血小板激活因子調節炎癥反應的控制過程[9]，避免炎癥的持續發生和擴大。有報道AECOPD患者的全身性炎癥反應程度與下呼吸道的炎癥程度呈正相關，因而認為CRP水平可以反映下呼吸道局部的炎癥反應情況[10]。有研究表明AECOPD患者血清CRP水平與氣流受限程度呈正相關[11]。研究[12]發現COPD患者的肺功能損害與高水平的CRP密切有關。本研究結果顯示，AECOPD組血清CRP水平明顯高于對照組(P<0.01)，SCOPD組CRP水平雖然仍高于對照組，但是較AECOPO明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)。提示CRP參與了AECOPD的發病過程，它可作為炎癥反應的早期指標，其水平增加代表了機體對炎癥反應的防御機制，隨著炎癥反應減輕，血清中CRP水平迅速下降。表明CRP的水平變化可以作為評估COPD嚴重程度和預后的指標之一。

綜上所述，血清中LTB4、CRP水平在AECOPD及SCOPD均有不同程度升高，提示這些指標均是造成COPD炎癥反應的因素之一，在COPD的發病機制中起著重要作用。LTB4、CRP的水平變化可以作為評估COPD嚴重程度和預后的重要指標。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志,2007,30(1): 8-17.

[2] 馬洪芳,劉淑紅.慢性阻塞性肺疾病穩定期糖皮質激素吸入治療進展[J].河北醫科大學學報,2012,33(8): 982-984.

[3] 王芹,盧躍棣,鄧才兵.社區慢性阻塞性肺疾病的康復治療[J].河北醫科大學學報,2011,32(11): 1315-1316.

[4] 姚堅,陳金亮,陶一江.COPD患者血清中LTB4和TNF-α的檢測及其臨床意義[J].臨床肺科雜志,2012,17(3)：459-460.

[5] 付群.慢性阻塞性肺疾病患者血清α1-抗胰蛋白酶和白三烯變化的臨床意義[J].山東醫藥,2008,48(13)：38-39.

[6] CROOKS SW,BAYLEY DL,HILL SL,et al.Bronchial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of leukotriene B4[J].Eur Respir J,2000,15(2): 274-280.

[7] BORRONI R,DI BLASIO AM,GAFFORI B,et al.Expression of GnRh receptor gene in human ectopic endometrial cells and inhibition of their proliferation by leuprolide acetate[J].Mol Cell Endocrinal,2000,159(1/2):37-43.

[8] 張永玲,紀斌.C反應蛋白與多囊卵巢綜合征患者血管內皮功能的相關性[J].河北醫科大學學報,2010,31(8): 918-920.

[9] 陸晶晶,梁永杰.C反應蛋白的檢測及臨床意義[J].臨床肺科雜志,2009,14(12): 1653-1654.

[10] 李樹平,劉文東.血清C反應蛋白含量測定在COPD中的輔助診斷價值[J].臨床和實驗醫學雜志,2010,9(17): 1307.

[11] 李清云.C反應蛋白在AECOPD的意義[J].臨床肺科雜志,2008,13(7): 869-870.

[12] WU SJ,CHEN P,JIANG XN,et al.C-reactive protein level and the correlation between lung function and CRP levels in patients with chronic obstructive polmonary disease[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2005，30(4)：444-446.