尼可地爾聯合法舒地爾治療不穩定心絞痛的臨床研究

刁 軍武維恒李 莉鞏 雷祁春梅姚理娜李 勇*

（1、江蘇省徐州礦務集團總醫院，江蘇徐州221006；2、山東省棗莊市立醫院，山東棗莊277000）

論著／冠心病

尼可地爾聯合法舒地爾治療不穩定心絞痛的臨床研究

刁 軍1武維恒1李 莉1鞏 雷1祁春梅1姚理娜2李 勇1*

（1、江蘇省徐州礦務集團總醫院，江蘇徐州221006；2、山東省棗莊市立醫院，山東棗莊277000）

目的探討尼可地爾聯合法舒地爾治療不穩定心絞痛的臨床效果，為PCI相關心肌梗死的預防提供臨床依據。方法將238例新確診的不穩定心絞痛患者分為兩組：對照組及尼可地爾聯合法舒地爾組（聯合組），檢測兩組患者支架植入術后PCI相關心肌梗死的發生率、心率減速力的變化情況。結果尼克地爾聯合法舒地爾可降低PCI相關心肌梗死發生率（P＜0.05）。結論尼可地爾聯合法舒地爾可減輕再灌注損傷，改善患者預后。

尼可地爾；法舒地爾；不穩定心絞痛；心率減速力；PCI相關心肌梗死

不穩定心絞痛（unstable angina，UA）屬于急性冠脈綜合征的范疇，是介于穩定性心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床綜合征，其病情變化多端，可逆轉為穩定型心絞痛，也可能迅速進展為急性心肌梗死甚至猝死。包括以下幾種亞型：（1）初發勞力型心絞痛，（2）惡化勞力型心絞痛，（3）靜息心絞痛，（4）梗死后心絞痛，（5）變異型心絞痛。2007年全球心肌梗死新定義提出PCI相關心肌梗死的概念，定義為基線肌鈣蛋白正常的患者行PCI后，如生物標志物（最好是肌鈣蛋白）升高超過正常上限的99百分位值的3倍。本研究主要是應用尼可地爾聯合法舒地爾，觀察PCI相關心肌梗死的發生率，尋找可降低此類心心肌梗死發生的有效方法。

1 資料與方法

1.1 研究人群

本研究收集2013年2月至2014年1月于我院門診收治的不穩定心絞痛患者238例。其中男159例，女79例。排除標準：術前心肌酶學異常者；有出血傾向者；嚴重肝腎功能不全者；慢性阻塞性肺疾病；并發炎癥感染者；腫瘤患者；精神異常者。

1.2 研究方法

本研究收集了238例不穩定心絞痛患者的臨床資料，包括年齡、性別、有無吸煙史、高血壓、糖尿病病史、心率等。238例患者被隨機分成2組：對照組、尼可地爾聯合法舒地爾組（聯合組）。術前所有病人頓服水溶性阿司匹林腸溶片300mg和硫酸氯吡格雷300mg，聯合組除術前2小時口服20mg尼可地爾，術前靜脈給予60mg法舒地爾。238例患者均經橈動脈行冠狀動脈造影，術后兩組尼可地爾用量均為5mg tid。

1.3 研究指標

1.3.1 一般資料 記錄各組病人性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、心率情況，進行比較，評價有無統計學意義。

1.3.2 PCI相關心肌梗死發生率 記錄兩組病人PCI術后24小時PCI相關心肌梗死的發生率。

1.3.3 24小時動態心電圖 記錄兩組病人術后1

周24小時動態心電圖心率減速力測定結果。

1.4 統計分析

統計分析采用SPSS19.0軟件，計量資料采用均數±標準差（x±SD）表示，組間比較采用t檢驗，P＜ 0.05認為有統計學差異。

2 結果

表1 兩組一般資料比較

圖1 PCI相關心肌梗死發生率

圖2 心率減速力的比較

2.1 研究顯示，兩組之間有關性別、年齡、是否吸煙、有無糖尿病、有無高血壓、心率情況進行統計學分析，研究發現。兩組之間各變量無統計學意義（P＞0.05），結果見表1。

2.2 兩組PCI相關心肌梗死發生率及心率減速力比較，對照組PCI相關心肌梗死發生率為13.5%，聯合組為8.6%。研究表明，尼可地爾聯合法舒地爾可降低PCI相關心肌梗死發生率，差異有統計學意義（P＜0.05）。聯合組心率減速力為（5.600±0.145），較對照組（3.984±0.097）升高，提示尼可地爾聯合法舒地爾可提高迷走神經對心肌的保護作用，兩組心率減速力比較差異有統計學意義（P＜0.05），結果見圖1、圖2。

3 討 論

本研究中，聯合治療組PCI相關心肌梗死的發生率為13.5%。造成PCI相關心肌梗死的因素主要有：①病人自身因素：既往心肌梗死病史、冠脈搭橋病史、冠心病家族史，年齡大于60歲，女性，糖尿病、高血壓、高脂血癥，低EF，高CRP，超重，腎功能不全②冠脈病變因素：大隱靜脈移植靜脈橋，斑塊負荷，血栓負荷，破裂斑塊，多處病變，C型病變。③操作相關因素：冠脈斑塊旋切、支架數目、擴張次數，最大球囊壓力，球囊支架尺寸，造影劑量，邊支閉塞、一過性急性閉塞，栓塞，血管痙攣等[1]。

尼可地爾屬于硝酸酯類藥物，同時也是一種ATP敏感性鉀通道開放劑，主要作用機制為激活細胞質鳥苷酸環化酶，增加鉀離子從細胞內的流出，使得靜息膜電位負值增大，動作電位縮短，鈣的內流減少，細胞內鈣水平下降，導致血管平滑肌松弛和血管舒張，并減少ATP的消耗[2-3]。尼可地爾最終作用的效應器是線粒體，開放線粒體ATP敏感的鉀通道，關閉線粒體通透性轉換孔，從而減少再灌注損傷[4-5]。

法舒地爾是一種新型細胞內鈣離子拮抗劑，臨床上主要用于蛛網膜下腔出血術后腦血管痙攣的防治。其主要作用機制是特異性的抑制Rho激酶的活性。Rho激酶參與了多種細胞功能，如平滑肌收縮、應力纖維的形成、細胞骨架的重構、細胞分化與轉移、細胞凋亡等[6]。既往研究顯示，法舒地爾可通過鈣離子拮抗作用和抑制Rho激酶活性達到擴張血管的作用，解除小血管和微血管痙攣，從而改善心肌缺血[7-8]。

此外由于PCI相關心肌梗死發生時，心肌由于有效灌注降低而發生變性、壞死、重構，從而對心室壁的刺激增強，通過心-心反射活動使心臟的自主神經功能受損，迷走神經活動下降、減速力降低，導致心肌細胞電穩定性減弱，導致惡性心律失常[9]。其中發生惡性心律失常甚至心臟猝死很大程度上是迷走神經直接調節作用的下降。這種作用下降一方面使交感神經的作用降低，反射性增加了交感活性，使心率加快；另一方面是因為迷走神經對心臟的直接作用除減慢傳導、減慢心率外，還有重要的心臟保護作用。迷走神經直接調節作用減低，將導致臨床上容易出現伴隨心率加快的惡性心律失常和心臟猝死，即所謂的交感風暴[10]。心率減速力（DC）是指Holter記錄中，凡相鄰兩個心動周期中后一個周期較前一個周期延長的現象[11]，其值反應患者迷走神經張力的高低，DC值降低提示迷走神經興奮性降低，其對人體的保護性作用相應下降，患者猝死的危險性增加；相反，DC值正常提示迷走神經對人體的保護性作用較強，猝死的風險相對較低[12]。目前，DC值被認為是急性心肌梗死患者發生惡性心律失常和心臟性猝死的獨立預測指標。

本研究發現，尼可地爾聯合法舒地爾可可降低PCI相關心肌梗死發生率，聯合組DC值較對照組升高提示尼可地爾聯合法舒地爾可增加迷走神經張力，使迷走神經興奮性增加，對人體的保護作用增強。

如何有效的預防及減少PCI相關心肌梗死的發生率已成為研究熱點。本次研究中，術前給予尼可地爾，術后聯合法舒地爾，PCI相關心肌梗死的發生率較對照組有所降低，心率減速力較對照組有所升高，可觀察到尼可地爾對心肌保護的作用趨勢，其可能是由于尼可地爾聯合法舒地爾通過不同途徑例如抑制細胞內鈣超負荷、血管平滑肌松弛和血管舒張，并減少了ATP的消耗、并增加藥物性缺血性預適應，抑制細胞凋亡，減少再灌注損傷等。從而減少缺血對心室壁的刺激，通過減少心-心反射，提高迷走神經活性及心率減速力，從而減少惡性心律失常的發生。但本研究采用樣本量較少，仍需大量樣本資料證實尼可地爾聯合法舒地爾是否可改善PCI相關心肌梗死患者預后。

［1］ 郭青榜,關瑞錦.PCI相關心肌梗死的臨床研究進展[J].醫學信息（上旬刊）,2011,24(4):2166-2167.

［2］ 林麗紡.尼可地爾對急性心肌梗死的短期預后分析[J].中外醫療,2012,31(10):89-89.

［3］ Maslov LN，Lishmanov Iu B，Oeltgen P et al.Preconditioning impact on coronary perfusion during ischemia and reperfusion of heart. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova,2012,98(4):433-448.

［4］ 石昕,呂明睿,李星云等.尼可地爾治療不穩定心絞痛療效觀察[J].中國實用醫藥,2013,8(10):177-178.

［5］ Andersen A,Povlsen JA,Botker HE et al.Ischemic preconditioning reduces right ventricular infarctsize through opening of mitochondrial potassium channels.Cardioloy,2012,123(3): 177-180.

［6］ 薛成愛,劉永芹.鹽酸法舒地爾對急性心肌梗死患者的療效觀察[J].河北醫藥,2011,33(4):571-572.

［7］ 曹慶博,王慶久,王津文等.鹽酸法舒地爾治療冠心病不穩定性心絞痛的療效觀察[J].中國現代藥物應用,2011,05(19):7-8.

［8］ 屈敦濤,周于祿.法舒地爾對不穩定型心絞痛患者心功能及IL-6、IL-8和TNF-α表達的影響[J].醫學臨床研究,2011,28 (9):1753-1755.

［9］ Wilson LD,Rosenbaum DS.Mechanisms of arrythmogenic cardiac alternans.Europace,2007,9:77-82.

［10］ 孫海燕.心率減速力測定對惡性心律失常性心臟猝死的預測價值[J].江蘇實用心電學雜志,2012,21(1):6-8.

［11］ 牛俊芳,李佳.急性心肌梗死微伏級T波電交替及連續心率減速力分析[J].中華臨床醫師雜志,2013,(12):5580-5582.

［12］ 黃佐貴，李曉華，杜國偉等.心率減速力對肺心病心力衰竭患者的預警研究.中國心血管病研究，2013,11（11）:869-872.

Analysis the effect of nicorandil combined with fasudil hydrochloride on patients with unstable angina pectoris

DIAO Jun,WU Wei-heng,LI Li,GONG Lei,QI Chun-mei,YAO Li-na,LI Yong
(The Second Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China)

ObjectiveTo discuss the clinical effect of nicorandil combined with fasudil hydrochloride in the treatment of unstable angina pectoris，and provide a clinical basis for the prevention of PCI related myocardial infarction.Methods238 patients with unstable angina pectoris were divided into two groups:control group，nicorandil combined with fasudil group(combined group)，then studying the rate ofPCI related myocardial infarction and deceleration capacity of rate.ResultsNicorandil combined with fasudil hydrochloride can reduce the incidence of PCI related myocardial infarction（P＜0.05）.ConclusionNicorandil combined with fasudil hydrochloride can reduce the injury of ischemia-reperfusion and improve the rognosis of the patients.

Nicorandil;fasudi;unstable angina;Deceleration capacity of rate

*李勇為本文通訊作者。