氟比洛芬酯在老年患者后路腰椎融合手術術后的鎮痛效果觀察

王 強,賈瑞芳,孫常太

腰椎后路減壓椎弓根釘內固定椎間植骨融合術是骨科手術中創傷較大、疼痛程度較重的一種手術。術現的疼痛問題不僅給患者造成不愉快的體驗，而且使患者因疼痛不能進行有效功能鍛煉，劇烈疼痛還增加并發癥的發生。特別是對于老年患者術后疼痛容易誘發心腦血管意外事件的發生。目前臨床上一般采用術后患者自控鎮痛(patient controlled analgesia, PCA)。舒芬太尼是目前常用的一種強效阿片類鎮痛藥，已廣泛應用于自控鎮痛中。但大劑量時常出現呼吸抑制、惡心嘔吐和嗜睡等不良反應，增加圍術期風險。氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammtory drugs, NSAIDS)，用于術后鎮痛無中樞抑制作用。為改善術后鎮痛效果，減少不良反應，本手術組研究了氟比洛芬酯在老年腰椎融合術術后鎮痛中的應用，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究納入2012年8月～2013年5月北京醫院骨科行腰椎手術患者90例。其中男40例，女50例，年齡60～79歲，身體質量指數18～28，美國麻醉醫師學會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級[1]Ⅰ～Ⅱ級。疾病類型包括腰椎椎管狹窄癥、腰椎椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥。均在全身麻醉下行腰椎后路減壓、椎間植骨融合、椎弓根螺釘內固定治療。術前簽署知情同意書，排除術前持續應用阿片類激動劑、長時間應用NSAIDS、對NSAIDS過敏、有消化性潰瘍病史、有重大系統疾病(心力衰竭、肝腎功能不全、凝血功能障礙)及精神疾病患者。

1.2 試驗設計

所有患者按隨機數字表分為試驗組(F組)和對照組(S組)，試驗組又分為F1組和F2組，每組30例。F1組為手術前后分次靜推氟比洛芬酯100 mg+舒芬太尼(PCA)，F2組為手術前后分次靜推氟比洛芬酯100 mg+舒芬太尼復合氟比洛芬酯(PCA)，S組為舒芬太尼(PCA)。所有患者的術后鎮痛效果及不良反應的評估由對試驗不知情的專人進行評估。3組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

1.3 用藥方案

所有入選患者均在全麻下接受手術。麻醉過程：用舒芬太尼0.2 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，順式阿曲庫銨2 mg/kg行麻醉誘導后氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，麻醉維持采用吸入七氟烷和間斷給予舒芬太尼，并間斷給予順式阿曲庫銨。縫皮前30 min停用舒芬太尼。手術結束前經靜脈給予托烷司瓊5 mg。

F1組和F2組在麻醉誘導后手術開始前0.5 h內靜脈給予氟比洛芬酯50 mg，手術結束前10 min再次經靜脈給予氟比洛芬酯50 mg。

PCA泵的配置方法及設定：F1組和S組均把舒芬太尼200 μg用生理鹽水稀釋至200 mL。F2組舒芬太尼200 μg加氟比洛芬酯200 mg用生理鹽水稀釋至200 mL。患者自控靜脈鎮痛劑量3～4 mL, 鎖定時間10 min，背景量1 mL。術后第1天和第2天經靜脈給予托烷司瓊5 mg。如鎮痛泵內藥物不足48 h使用，可重復配置藥液。

1.4 觀察指標

①觀察術后48 h內患者的疼痛程度、記錄術后2 h、6 h、24 h、48 h的疼痛視覺模擬量表(visual analog scale, VAS)評分[2]，0分代表“無痛”，10分代表“可以想象到的最劇烈的疼痛”。如果術后患者仍有劇烈疼痛主訴且按壓鎮痛泵無效時，予鹽酸哌替啶50 mg肌注。②記錄術后24 h、48 h舒芬太尼用量。③記錄患者術后的不良反應，如惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、心血管意外、消化性潰瘍等。④術后48 h傷口引流量。

表1 3組患者的一般資料比較

1.5 統計方法

2 結 果

2.1 鎮痛效果

3組患者術后不同時間點VAS評分見表2。術后2 h、6 h、24 h、48 h試驗組F1組和F2組VAS評分均較對照組低，差異有統計學意義(P<0.05)，F2組術后24 h和48 h的VAS評分低于F1組的VAS評分，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 鎮痛補救和舒芬太尼用量

表3顯示3組患者中對照組有5例患者在術后48內因鎮痛不足，肌注了杜冷丁，F1組和F2組沒有患者術后要求鎮痛補救(P<0.05)。術后24 h和48 h 的舒芬太尼，F1組和F2組均少于對照組(P<0.05)，F2組比F1組有減少趨勢，但差異沒有統計學意義(P>0.05)。

2.3 不良反應發生率

分別統計3組患者術后48 h內發生不良反應的情況(見表4)，個別患者用藥過程中同時或先后出現2種或2種以上癥狀，按1例統計。48 h內，實驗組F1組和F2組患者的不良反應發生率低于對照組S組(P<0.05)。

表23組患者VAS評分

Tab.2 VAS scores of patients in 3 groups

分組Groups術后2 hPostoperative 2 h術后6 hPostoperative 6 h術后24 hPostoperative 24 h術后48 hPostoperative 48 hS組Group S4.0±0.94.8±1.34.4±1.34.0±1.2F1組Group F11.8±0.7?2.6±1.1?3.0±1.2?2.9±1.3F2組Group F21.7±0.8?2.5±0.9?1.9±0.8?△1.7±0.9?△

注：*與S組比較，P<0.05; △與F1組比較，P<0.05

Note：*Compared with Group S,P<0.05; △Compared with Group F1,P<0.05

表3 3組患者術后疼痛補救次數和舒芬太尼用量的比較

注：*與S組比較，P<0.05

Note：*Compared with Group S,P<0.05

表4 3組患者術后不良反應

注：*與S組比較，P<0.05

Note：*Compared with Group S,P<0.05

2.4 術后48 h內傷口引流量

S組術后48 h內傷口引流量為(350.2±51.9)mL，F1組術后48 h內傷口引流量為(341.3±59.8)mL，F2組術后48 h內傷口引流量為(362.8±60.4)mL。3組患者術后48 h內引流量差異無統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

3.1 疼痛產生機制及其對腰椎患者術后的影響

疼痛是伴隨著現有的或潛在的組織損傷而產生的一種不愉快的感覺和情緒上的感受。術后的急性疼痛是主要是由于手術創傷帶來的傷害性刺激，作用于神經末梢后，經過傳導束(脊髓)傳至大腦，形成疼痛感覺。

除了上述疼痛產生的機制外，近年來的研究表明外周敏化和中樞敏化過程在疼痛的發生機制中起著重要作用[3-4]。外周敏化是指在組織損傷和炎癥反應時，受損部位的細胞如肥大細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等釋放多種炎癥介質。同時，傷害性刺激本身也可導致神經源性炎癥反應，進一步促進炎癥介質釋放。這些因素使平時低強度的閾下刺激也可導致疼痛。中樞敏化是指組織損傷后，鄰近部位未損傷區對機械刺激的反應也增強，即所謂的繼發性痛覺過敏。這是因疼痛發生后，有許多神經遞質作用于脊髓的多種受體，中樞神經系統發生可塑性變化，脊髓背角神經元興奮性增強，也即中樞敏化過程。

后路腰椎融合內固定手術的創傷范圍較大，手術對皮膚、肌肉、韌帶、棘突、椎板及椎間盤等切除剝離，致使局部及血漿中致痛物質水平升高，刺激外周感受器，產生外周性疼痛；另外手術對神經根的牽拉和激惹也可直接刺激中樞神經系統，引起中樞性疼痛。此外，外周損傷可引起感受器受到炎癥因子刺激，將傷害性感覺沖動上傳到脊髓，大腦，導致術后早期中樞痛覺敏化，痛閾降低，從而進一步加重中樞性疼痛[5-6]。這些特點使得后路腰椎融合內固定術屬于疼痛程度較重的手術，對這類手術患者進行術后鎮痛時，常規劑量的阿片類鎮痛藥可能無法滿足術后疼痛的需求。對于老年患者大劑量的阿片類鎮痛藥物可能會導致呼吸抑制。

而手術后的鎮痛不足，可以激活交感系統，增加兒茶酚胺類物質釋放，使患者圍術期血壓升高、心率加快。容易誘發老年患者的心肌缺血、梗死和心律失常等事件的發生。術后的劇烈疼痛，使患者懼怕深呼吸和咳嗽，從而易引起肺炎和肺不張。術后疼痛還不利于患者早期下床活動，延長住院時間等。由于接受后路腰椎融合內固定術的患者相當部分年齡偏大，合并癥較多，對于這些原本就存在一定程度的心血管疾病和呼吸疾病的患者，術后鎮痛不足的風險就尤其明顯。選擇合理的術后鎮痛藥物和鎮痛策略，對于老年患者后路腰椎融合內固定手術就尤其重要。

3.2 鎮痛藥物和策略

阿片類藥物是目前臨床及麻醉中主要的術后鎮痛藥物，作用于中樞阿片受體，產生較強的中樞性鎮痛作用。但此類藥物的一個主要問題是容易引起惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡和胃腸道蠕動減慢等不良反應，而且具有成癮性，這是臨床醫師應用此類藥物的一個最大顧慮。舒芬太尼是芬太尼家族中鎮痛作用最強、鎮痛持續時間最長的阿片受體激動劑，已廣泛應用于術后自控鎮痛中，盡管如此，在應用單純舒芬太尼鎮痛時，還是會存在鎮痛不足的情況，單純依靠增加阿片類藥物的劑量，又容易發生術后呼吸抑制，尤其是對于高齡患者較多的腰椎手術患者，這種危險就更高，故應采取多種藥物聯合應用的多模式鎮痛方法。

多模式鎮痛即通過使用不同作用機制的鎮痛藥物或不同的鎮痛措施，來提高術后鎮痛的有效性和安全性，并減少阿片藥物用量和不良反應[7]。NSAIDs是多模式鎮痛中最常用的一種藥物，它主要是通過抑制末梢前列腺素的早期合成，減少炎癥介質的產生，減輕手術的炎癥反應，從而減少末梢的傷害性感受抑制外周痛覺敏化，使手術引起的炎癥和疼痛得到改善并將這種鎮痛效果延至術后[8]。NSAIDs藥物在產生消炎鎮痛作用的同時，對患者的意識沒有影響，不產生呼吸抑制，在提高鎮痛效果的同時可以減少阿片類藥物的用量及不良反應[9-10]。

不僅如此，在疼痛刺激出現之前，預防性應用NSAIDS，還可以部分阻斷疼痛介質和信號向中樞的傳導，抑制中樞痛覺敏化，從而起到超前鎮痛的效果[11-12]，這一作用可能與NSAIDS對N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)的抑制有關,后者與中樞敏化的發生以及外周感受區域的擴大等現象密切相關[13]。臨床和研究證實，術中使用阿片類藥物，也可導致術后患者的痛覺過敏，這一機制可能與阿片藥耐受和中樞NMDA激活等有關[14]。痛覺過敏可以增加患者術后鎮痛泵的阿片類藥物用量，從而增加相應的不良反應，而NSAIDS通過抑制前列腺素合成而部分抑制NMDA，而表現出對術中阿片類藥物導致的痛覺過敏也有抑制作用[6]。

3.3 氟比洛芬酯在鎮痛中的作用

作為NSAIDS的新型藥物，氟比洛芬酯是一種脂微球制劑，氟比洛芬經過脂質微球包裹，改變藥物在體內的分布，使藥物具有靶向性、選擇性地聚集在手術切口及炎癥部位，隨后被前列腺素合成細胞如巨噬細胞和中性粒細胞攝取，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來，在羧基酯酶作用下迅速水解生成其活性代謝產物氟比洛芬，通過降低外周環氧化酶和前列腺素合成酶敏感性，從而減少痛覺神經對內源性炎性因子的反應，抑制外周和中樞的痛覺敏化而發揮靶向抗炎鎮痛作用[15-16]。

氟比洛芬酯給藥后5 min水解為氟比洛芬， 6～7 min血藥濃度達高峰，半衰期為5.6 h。對于創傷不大的手術，于手術開始前或術畢應用都可取得較好的效果，而且術前使用比術畢使用效果更好[17-18]。由于NSAIDs類藥物在鎮痛時具有封頂效應，單獨使用僅用于輕、中度疼痛治療，對于重度疼痛的治療常需要聯合阿片類藥物應用，可使術后阿片類藥物用量減少20%～50%[19]。研究證實，阿片類藥物與氟比洛芬酯聯合用于術后鎮痛，效果確切，阿片類藥物用量減少，不良反應的發生率明顯低于單用阿片類藥物者[20]。

本研究于術前應用氟比洛芬酯50 mg，旨在希望發揮其超前鎮痛的效果。由于氟比洛芬酯半衰期較短，對于后路腰椎融合內固定這樣創傷較大，手術時間較長的手術，單次應用氟比洛芬酯效果可能不明顯，建議術畢再次應用氟比洛芬酯50 mg。本研究中，試驗組F1和F2組的術后鎮痛效果均優于對照組，術后2 h和6 h試驗組F1和F2的鎮痛效果無明顯差異，但在術后24 h和48 h，試驗組F2的效果優于F1組，這可能與氟比洛芬酯的作用持續時間有關，因此對于疼痛程度較強且持續時間較久的手術，建議在鎮痛泵中復合氟比洛芬酯，以維持其有效血藥濃度[16]。本研究也再次證實復合氟比洛芬酯進行術后鎮痛，可以降低術后阿片類藥物的用量，從而減少相關的不良反應，諸如嗜睡和頭暈等。本研究中對照組有3例出現嗜睡，雖然這幾例患者都沒有發生呼吸抑制，但是這也增加了患者術后的潛在風險。

另外，非選擇性環氧化酶抑制劑對凝血功能尤其是血小板的影響一直是臨床醫師關注的問題。腰椎融合手術往往出血量大，術后切口引流量通常是影響手術成敗的重要因素之一，因此要避免或慎用有可能增加術后出血的藥物。在本研究中術后48 h傷口引流量3組差異無統計學意義，這也進一步證實了術后大劑量使用氟比洛芬酯并未出現出血量增加的危險[21]，從而為臨床外科醫生術后常規較大劑量使用氟比洛芬酯提供了客觀依據。

本研究顯示對于老年腰椎后路融合術應用氟比洛芬酯復合舒芬太尼進行術后鎮痛，在提高鎮痛效果的同時，可以降低舒芬太尼用量，減少不良反應的發生。鎮痛泵內復合氟比洛芬酯持續鎮痛的效果較僅術前預注和術畢給予氟比洛芬酯的效果更佳。

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