泮托拉唑對氯吡格雷聯合阿司匹林治療急性腦梗死療效影響的臨床觀察

文微微 張智成

抗血小板治療為急性腦梗死最基本的用藥之一。《中國急性缺血性卒中診治指南》[1]推薦常用的抗血小板藥物為阿司匹林、氯吡格雷。卒中后短期聯合應用阿司匹林及氯吡格雷治療及降低卒中復發風險優于單獨阿司匹林治療。由于加用質子泵抑制劑(PPI)可減少抗血小板治療所引起的消化道出血風險，因此臨床上通常合用適量PPI。但既往的研究發現PPI與氯吡格雷合用會影響抗血小板療效[2]。本實驗通過研究PPI制劑泮托拉唑對急性腦梗塞患者抗血小板治療的影響，為急性腦梗塞患者合理規范用藥尋求客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年6月-20 l3年6月收治的頸內動脈系統急性腦梗死病例73例，將患者隨機分為兩組。兩組的年齡分布、性別構成、既往史評分情況無顯著差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例入選標準 （1）符合第4次全國腦血管病學術會議通過的診斷標準[1]且經頭顱CT或MRI證實的頸內動脈系統急性腦梗死；（2）發病在48 h以內；（3）因錯過時間窗未進行溶栓治療或者家屬拒絕溶栓。

1.3 病例排除標準 （1）嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；（2）既往有腦出血病史者；（3）大面積腦梗死，意識障礙患者；（4）近期有消化道或其他系統出血者；（5）血小板計數小于100×109／L。

1.4 治療方法 對照組：入院后予阿司匹林300 mg/d加氯吡格雷片75 mg/d口服，1周后停用氯吡格雷阿司匹林改為100 mg/d口服。治療組：對照組治療基礎上予加用泮托拉唑40 mg/d口服。(拜阿司匹林，德國拜耳公司，100 mg／片；波立維，杭州賽諾菲圣德堡民生制藥有限公司，75 mg／片；泮托拉唑,杭州中美華東制藥有限公司，40 mg/片)。兩組均給予銀杏達莫靜點，其給藥方式、劑量相同，同時予降脂、降糖及平穩血壓等治療。

1.5 觀察指標

1.5.1 通過流式細胞儀(BD-FACSCalibur)分別測定治療前后血小板P選擇素陽性率(用%表示),P選擇素為美國BD公司生產。

1.5.2 兩組治療前后NIHSS總評分比較

1.6 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件處理數據。計數資料采用χ2檢驗；計量資料以()表示，采用t檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血小板P選擇素陽性率變化 兩組治療后血小板P選擇素陽性率明顯下降，但兩組間比較治療前和治療后血小板P選擇素陽性率差異均無統計學意義，其中治療后治療組與對照組比較差異無統計學意義(t=1.2552,P>0.1)。見表1。

表1 丙組治療前后血小板P選擇素陽性率比較

2.2 治療前后NIHSS評分比較 兩組治療后N1 HSS評分均有明顯改善，但2組間比較治療前和治療后N1 HSS評分差異均無統計學意義,其中治療后治療組與對照組比較差異無統計學意義(t=1.0755,P>0.1)。見表 2。

表2 兩組治療前后N1 HSS評分比較

3 討論

阿司匹林及氯吡格雷聯合治療是目前缺血性卒中的一項重要治療，PPI為治療和預防抗血小板藥物所致胃腸道損傷的首選藥物。Gilard[2]于2008年1月首先報道了PPI與氯吡格雷相互作用,發現奧美拉唑會明顯降低氯吡格雷的抗血小板作用。而Juurlink等[3]2009年的一項研究結果表明,在急性心梗后接受氯格雷治療,不同的PPI對氯吡格雷的抑制作用有所不同,原因為：氯吡格雷須在體內先通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，再經過水解形成活性代謝物后不可逆地與ADP受體P2 Y 12結合,阻斷了二磷酸腺苷對腺苷酸環化酶的抑制作用,從而抑制血小板的聚集，主要由細胞色素P 450(CYP 450)催化此活性代謝物生物轉化,起最關鍵作用為其同功酶CYP2 C 19、CYP3 A 4、CYP2 B 6、CYP1 A1和CYP1 A2也參與其中。而PPI也通過肝臟CYP 450酶系統代謝，PPI和氯吡格雷聯用時,在代謝過程中對CYP 450同功酶結合位點有競爭,于是減弱了氯吡格雷活性代謝物轉化,最終減弱了氯吡格雷的抗血小板療效。不同PPI對氯吡格雷抗血小板療效影響不同的機制主要取決于不同PPI對CYP 450同功酶的抑制強度不同。抑制強度比較依次為:蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[4]。

泮托拉唑不影響氯吡格雷抗血小板治療的原因可能為:（1）泮托拉唑在代謝過程對CYP 450親和力低,特別是對同工酶CYP2 C 19的親和力最低,因此對氯吡格雷的抑制作用最弱,最終不影響氯吡格雷的抗血小板療效。（2）除了通過CYP 450同功酶代謝(Ⅰ相代謝)外,泮托拉唑還有獨特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路,當有其他藥物在Ⅰ相代謝時,它可通過Ⅱ相旁路代謝,不易與其它藥物發生代謝酶系的競爭作用,不產生藥物間的相互作用[5]，從而不影響氯吡格雷的抗小板療效。

綜上所述，腦梗死急性期雙抗治療時，有消化道出血風險者,為減少并發癥,可合理給予抑酸治療，如需PPI治療可選擇泮托拉唑治療，同時需要通過更完善的試驗來確定用藥指南，規范臨床治療,盡可能地減少藥物相互作用所帶來的風險。

[1]中華醫學會神經科學會.中國急性缺血性卒中診治指南(2010)[J].中華神經科雜志，2010，43(2)：2.

[2]Gilard M,Arnaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA Omeprazole CLopidogrel Aspirin study[J].Am Coll Cardiol,2008,51:256-260.

[3]Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.Apopulation-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180:713-718.

[4]Sibbing D,Morath T,Stegherr J,et al.Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel [J].Thromb Haemost,2009,101(4):714-719.

[5]Li XQ,Andersson TB,Ahlstrom M,et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esomeprazole,lansopraz ole pantoprazole,and rabeprazole on human cytochrome P 450 activities[J].Drug Metab Dispos,2004,32:821-827.