降低細菌性陰道病復發的治療藥物

平成斌,劉立

(武漢市普愛醫院藥學部,武漢 430033)

·藥學進展·

降低細菌性陰道病復發的治療藥物

平成斌,劉立

(武漢市普愛醫院藥學部,武漢 430033)

對國內外復發性細菌性陰道病治療的相關文獻進行分析,總結各種藥物治療細菌性陰道病的優勢與復發率。該文認為聯合治療復發性細菌性陰道病比單用甲硝唑等療效好,復發率低,用藥安全。

甲硝唑;陰道病,細菌性,復發性

細菌性陰道病(bacterial vaginosis,BV)是以陰道乳桿菌減少或消失,而陰道加德納菌、各種厭氧菌、動彎桿菌及支原體等大量繁殖引起的混合感染。BV與盆腔炎、不孕不育、流產、婦科和產科手術后感染、早產、胎膜早破、宮頸癌、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)和產褥感染等有關。中華醫學會婦產科學分會BV治療指南中,BV推薦首選方案[1]:甲硝唑400 mg,bid,po,共7 d;或甲硝唑陰道栓(片)200 mg,qd,共5～7 d;或2%克林霉素膏5 g,陰道上藥,qn,共7 d。替換方案:克林霉素300 mg, bid,po,共7 d。2004年美國疾病預防控制中心BV工作組的一項研究結果顯示[2]:25個試驗的2 742例婦女,甲硝唑500 mg,bid,po,共5～7 d;或甲硝唑2 g頓服。2周后療效相似,治療1個月后,單劑頓服組復發率較高(前者復發率為20%,后者為34%～50%);其中6個試驗包括946例婦女參與評估陰道局部治療,甲硝唑凝膠、克林霉素膏或克林霉素栓都有廣泛的初始治愈率(50%～95%),但治療1個月后,復發率均高于口服甲硝唑7 d(34%～49%)。

BV治療后復發率較高,患者再次出現癥狀時,需再次檢查和治療。推薦的治療方案包括:強化和鞏固治療、聯合治療、硼酸、硝呋太爾、臭氧、維生素C、中藥等。筆者比較BV復發的治療藥物療效。

1 BV復發的原因

BV復發與多種因素有關,GARDNER和DUKE首先提出BV由陰道加德納菌感染引起。后來研究發現,與BV相關的微生物還包括厭氧菌、動彎桿菌和支原體等,即多微生物致病說。BRADSHAW等[3]發現甲硝唑治療后復發的BV 患者陰道阿托波菌檢出率較高,合并加德納菌混合感染也較多見。這些BV相關微生物濃度比健康女性陰道中增高100～1 000倍,乳桿菌減少或消失。乳桿菌多種代謝產物有抑菌或殺菌功能,乳桿菌減少與BV發病相關,也有觀點認為,只有BV患者陰道內的陰道加德納菌存在于細菌生物被膜中,可能與BV反復發作相關。

混合感染可能是BV復發的另一個原因,治療失敗可能與沒有根除原發感染有關。岳文燕等[4]研究了BV患者陰道分泌物病原體種類及分布,采集婦科門診就診的陰道炎患者陰道分泌物。結果67例復發患者共檢出病原體32例(47.76%),單純病原體感染19例(28.36%),其中單純假絲酵母感染10例(14.93%),單純滴蟲感染1例(1.49%),單純BV陽性8例(11.94%);病原體混合感染13例(19.40%),其中假絲酵母并發BV陽性10例(14.93%),滴蟲并發BV陽性2例(2.99%),滴蟲并發假絲酵母和BV陽性1例(1.49%)。同期非復發性陰道炎患者123例(對照組)共檢出病原體50例(40.65%),包括單純病原體感染為40例(32.52%),其中單純假絲酵母18例(14.63%),單純滴蟲感染2例(1.63%),單純BV陽性20例(16.26%);病原體混合感染10例(8.13%),其中假絲酵母并發BV陽性8例(6.50%),滴蟲并發BV陽性2例(1.63%)。復發性BV患者陰道病原體混合感染占檢出病原體病例的近半數,尤其是并發細菌感染。

2 降低BV復發的治療藥物

2.1 強化和鞏固治療 對診斷明確,初始治療有效,但一年內發作≥3次,可考慮0.75%甲硝唑陰道凝膠外用10 d,之后每半周用1次,連用4～6個月。SOBEL等[5]研究112例復發性BV患者,59例應用甲硝唑凝膠鞏固治療,每2周一次,共16周,53例使用安慰藥。第16周隨訪發現,甲硝唑組有13例(22.0%)BV復發,對照組有26例(49.1%)BV復發;第28周末,甲硝唑組BV復發26例(44.1%),治愈率55.9%,對照組BV復發33例(62.3%),治愈率37.7%。提示每2周一次甲硝唑凝膠鞏固治療可有效降低BV復發率。LARSSON等[6]對100例BV患者應用克林霉素軟膏治療7 d后,在月經后應用乳桿菌制劑或安慰藥治療10 d。共3個月,乳桿菌組首周期后治愈率77.08%(37/48),安慰藥組為78.00%(39/ 50)。其中76例治愈患者完成6個周期治療后,乳桿菌組BV治愈率為64.86%(24/37),安慰藥組46.15% (18/39)。兩組BV復發時間差異有統計學意義,顯示乳桿菌制劑鞏固治療可預防BV復發。

2.2 聯合治療 混合感染可能是BV復發的原因之一,不應單獨選擇甲硝唑或克林霉素等治療復發性BV,聯合治療BV復發為現在比較流行的策略。

2.2.1 甲硝唑聯用微生態制劑 DECENA等[7]對90例BV患者隨機使用甲硝唑口服或乳酸軟膏經陰道給藥,或兩者聯合治療,其中乳酸軟膏組及聯合治療組BV患者陰道乳桿菌均明顯增長,而聯合治療組臨床癥狀明顯改善,在恢復陰道乳桿菌菌群方面,其遠期療效優于單用甲硝唑,可有效預防BV復發。

2.2.2 奧硝唑聯用微生態制劑 黃靜[8]探討奧硝唑栓聯合乳酸菌素陰道膠囊治療復發性BV的臨床療效,將200例復發性BV患者隨機分為兩組。對照組100例用奧硝唑栓治療1周;治療組100例用奧硝唑栓治療1周后,月經期前分別用乳酸菌素陰道膠囊7 d,連續2個療程。用藥后觀察治療后兩組有效率及復發率。結果停藥后1,2,3,6個月治療組有效率明顯高于對照組(P＜0.05),治療組復發率明顯低于對照組(P＜0.05)。

2.2.3 克林霉素與甲硝唑 李旌[9]探討甲硝唑聯合克林霉素治療BV的臨床療效和安全性。選擇108例BV患者,對照組給予甲硝唑,治療組給予甲硝唑和克林霉素。結果治療組總有效率(90.74%)明顯高于對照組(70.37%),而治療組患者治療復發率(7.41%)明顯低于對照組(25.93%),不良反應發生率差異無統計學意義。

2.2.4 硝呋太爾制霉素聯用甲硝唑 楊文娟[10]探討甲硝唑片聯合硝呋太爾制霉菌素陰道栓治療BV的臨床效果。將120例患者隨機分為研究組和對照組各60例,研究組采用硝呋太爾制霉菌素聯合甲硝唑進行治療,對照組單用硝呋太爾制霉菌素進行治療。結果對照組總有效率80.0%,研究組總有效率93.3%,差異有統計學意義(P＜0.05)。研究組起效時間(3±2)d,復發率11.7%;對照組起效時間(7±2)d,復發率33.3%。研究組患者起效時間較對照組顯著縮短,復發率較對照組顯著地降低,均差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2.5 納米銀聯用微生態制劑 陳靜[11]采用納米銀與乳桿菌聯合治療BV。將130例復發性BV病例隨機分為A、B組各65例,A組采用納米銀治療,B組采用納米銀聯合乳桿菌治療。結果B組患者有效率明顯高于A組,差異有統計學意義(P＜0.05);對兩組患者在治療后進行半年隨訪,結果B組復發人數明顯少于A組,差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組患者均未出現嚴重不良反應。

2.3 硼酸(boric acid,BA) REICHMAN等[12]報道,外用BA旨在去除細菌生物被膜,以便硝基咪唑類藥物誘導和維持治療,作者創造了一個三階段方案,方法:先給予硝基咪唑口服,7 d,隨后陰道內用BA 600 mg·d-1,共使用21 d,緩解期治療采用外用甲硝唑凝膠,每周兩次,共16周。結果共77例復發BV患者,其中58例完成了6次后續療效評價。7周和12周后的首次訪問治療結果,硝基咪唑和BA治愈率88%～92%。隨后治療后12,16,28周累計治愈率分別為87%,78%,65%。觀察36周后復發率50%。外用BA未發現不良反應。復發BV三階段方案的臨床經驗值得借鑒。

2.4 臭氧 臭氧是一種強氧化劑,在一定濃度下能與細菌、病毒等微生物產生生物化學氧化反應。能直接與細菌、病毒發生作用,破壞其細胞器和核糖核酸,使細菌的物質代謝生長和繁殖過程受到破壞,導致細胞溶解死亡。朱紅艷[13]探討治療復發性BV的最佳方案。對700例復發性BV患者分別使用臭氧(臭氧沖洗陰道,并局部用藥)和米可定栓治療,結果表明在短期療效上,二者無明顯差異。但30,90 d后隨訪復查,治療組30 d后隨訪無復發,復發率為0;90 d隨訪2例復發,復發率5.88%。對照組30 d后隨訪100例復發,復發率33.33%;90 d后隨訪130例復發,復發率43.33%。治療組復發率明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.5 維生素C 維生素C能有效改善陰道內酸性環境,抑制陰道各種致病微生物的生長,調整各種原因引起的菌群失調,從而恢復陰道內生態環境。為評價維生素C陰道片治療BV的有效性及安全性,PETERSEN等[14]進行隨機雙盲安慰藥對照研究。研究對象為100例BV患者,隨機分為治療組(維生素C)50例,對照組(安慰藥)50例。1個療程20 d,其中連續用維生素C陰道片治療6 d,每日250 mg,睡覺前放入陰道。結果治療組治療后僅14.0%仍有感染癥狀,對照組為35.7%,兩組差異顯著。陰道分泌物中,治療組線索細胞消失率為79.0%,安慰藥組為53.0%;細菌消失率分別為77.0%和54.0%;乳酸桿菌再現率分別為79. 1%和53.3%;2組陰道pH均明顯降低。停止治療后1周,治療組陰道pH≥4.7者明顯低于對照組(16.3%比38.6%)。

張玉新等[15]探討維生素C治療BV的療效。將150例門診就診BV患者隨機分為3組,每組50例,A組給予甲硝唑,B組給予乳桿菌活菌膠囊,C組給予維生素C,觀察治療1周有效率,及停藥后1周、1個月復發率。治療1周后A、B、C組有效率分別是92.0%, 94.0%,90.0%,3組停藥后1周復發率分別是18.0%,14.0%,20.0%,停藥后1個月復發率分別是30.0%,32.0%,14.0%。

2.6 中藥治療 中藥可調節陰道內優勢菌,發揮其生物拮抗作用,從而達到重建陰道微生態平衡,且不良反應小,繼發感染少,不易出現耐藥。朱劍文等[16]觀察口服并經陰道給予獨一味膠囊對頑固性細菌性陰道病的療效。100例門診BV患者隨機分成兩組,治療組50例,口服獨一味膠囊3粒,tid,同時陰道后穹隆給予獨一味膠囊1粒,qod;對照組50例,口服甲硝唑片0.2 g,tid,同時陰道局部用甲硝唑栓,每次1粒,qod。治療組總有效率86.0%,對照組總有效率56.0%。

賈惠[17]采用復方沙棘籽油栓聯合甲硝唑片治療BV,將104例BV患者隨機分為治療組和對照組各52例,治療組每晚陰道內放復方沙棘籽油栓1枚和甲硝唑片2片,對照組每晚陰道內放甲硝唑片2片,7 d為1個療程,結果第1個療程結束后治療組與對照組總有效率分別為92.3%與76.9%,第2個療程總有效率分別為87.5%與77.3%。

3 討論

陰道是一個復雜的微生態系統,正常情況下,陰道內各種微生物菌群之間相互制約,相互作用,相互依賴,共同維持微生態平衡。乳酸桿菌是陰道微生態系統中的優勢菌,對維持陰道微生態系統平衡有重要作用。月經期前后的陰道環境極不穩定,極易受外界因素的影響而破壞陰道微生態平衡狀態,故在此期間使用乳酸菌陰道膠囊來改善陰道微環境,使其達到平衡,有利于預防BV復發。應用抗菌藥物聯合乳桿菌制劑預防BV復發是今后的研究方向,硼酸、硝呋太爾、臭氧、維生素C、中藥等也為BV治療增加了更多途徑。

[1] 中華醫學會婦產科學分會感染性疾病協作組.細菌性陰道病診治指南(草案)[J].中華婦產科雜志,2011,46 (4):317.

[2] ALFONSI G A,SHLAY J C,PARKER S,et al.Clinical inquiries.What is the best approach for managing recurrent bacterial vaginosis?[J].J Fam Pract,2004,53(8):650-652

[3] BRADSHAW C S,MORTON A N,HOCKING J,et al.High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 monthsafteroralmetronidazoletherapyandfactors associated with recurrence[J].J Infect Dis,2006,193 (11):1478-1486.

[4] 岳文燕,單江靜.復發性陰道炎的病原學研究[J].檢驗醫學,2013,28(4):287-289.

[5] SOBEL J D,FEORRIS D,SCHWEBKE J,et al.Suppressive antibacterial therapy with 0.75%metronidazole vaginal gel to prevent recurrent bacterial vaginosis[J].Am J Obstet Gynecol,2006,194(5):1283-1289.

[6] LARSSON P G,STRAY-PEDERSEN B,RYTTIG K R,et al.Human lactobacilli as supplementation of clindamycin to patients with bacterial vaginosis reduce the recurrence rate; a 6-month,double-blind,randomized,placebo-controlled study[J].BMC Womens Health,2008,8(1):3.

[7] DECENA D C,CO J T,MANALASTAS R M,et al. Metronidazolewithlactacydvaginalgelinbacterial vaginosis[J].J Obstet Gynaecol Res,2006,32(3):243-251.

[8] 黃靜.奧硝唑栓治療復發性細菌性陰道病200例療效分析[J].國外醫藥:抗生素分冊,2012,33(3):138-141.

[9] 李旌.甲硝唑聯合克林霉素在細菌性陰道炎患者中的應用效果探討[J].中國性科學,2012,21(7):45-47.

[10] 楊文娟.硝呋太爾制霉素和甲硝唑治療細菌性陰道病的臨床效果比較[J].當代醫學,2012,18(30):136-137.

[11] 陳靜.納米銀聯合乳桿菌治療復發性細菌性陰道病的療效觀察[J].中外醫療,2011,30(33):119,121.

[12] REICHMAN O,AKINS R,SOBEL J D.Boric acid addition to suppressive antimicrobial therapy for recurrent bacterial vaginosis[J].Sex Transm Dis,2009,36(11):732-734.

[13] 朱紅艷.臭氧治療700例復發性細菌性陰道病臨床觀察[J].當代醫學,2011,17(10):154,162.

[14] PETERSEN E E,MAGNANI P.Efficacy and safety of vitamin C vaginal tablets in the treatment of non-specific vaginitis A randomised,double blind,placebo-controlled study[J].Eur J Obstet Gynecol and Reprod Biol,2004, 117(1):70-75.

[15] 張玉新,任細妹.維生素C治療細菌性陰道病療效觀察[J].中國婦幼保健,2007,22(4):450-452.

[16] 朱劍文,張艷,萬盈璐.獨一味膠囊治療頑固性細菌性陰道病[J].醫藥導報,2003,22(7):453.

[17] 賈惠.復方沙棘籽油栓聯合甲硝唑片治療細菌性陰道病[J].中國中醫藥現代遠程教育,2011,9(21):45-46.

DOI 10.3870/yydb.2014.11.022

R978.1;R711

A

1004-0781(2014)11-1479-03

2013-08-16

2013-09-20

平成斌(1966-),男,湖北仙桃人,主任藥師,學士,主要從事臨床藥學工作。電話:027-68835024,E-mail:pingchengbin@126.com。