他克莫司致不良反應67例文獻分析

孫雨平,史國兵,樊蓉,李想,宋娟

(1.沈陽軍區總醫院藥劑科,沈陽 110840;2.沈陽藥科大學藥學院藥學系,沈陽 110016)

·藥物不良反應與不良事件·

他克莫司致不良反應67例文獻分析

孫雨平1,2,史國兵1,樊蓉1,李想1,宋娟2

(1.沈陽軍區總醫院藥劑科,沈陽 110840;2.沈陽藥科大學藥學院藥學系,沈陽 110016)

目的 了解器官移植術后應用他克莫司所致不良反應的總體情況,分析其臨床特征和影響因素,以促進臨床合理用藥。方法檢索2000年至2013年維普數據、中國知網數據庫、萬方數據庫等收載的國內期刊,檢索到器官移植術后他克莫司致不良反應的文獻42篇,對其中記載詳細具體的67例病例資料進行統計、分析。結果他克莫司所致不良反應67例中,涉及神經系統毒性28例(占41.8%),血糖異常12例(占17.9%),電解質紊亂10例(占14.9%),肝、腎及血液系統損傷分別為5,4,4例。其中神經系統不良反應預后最差(死亡3例,較嚴重后遺癥2例)。他克莫司不良反應多發生在移植術后1周至3個月內(45例,占67.2%),與該階段他克莫司血藥濃度偏高和藥物相互作用密切相關。結論他克莫司個體差異大,易受血藥濃度、聯合用藥、機體病理狀態等因素的影響而發生不良反應,不良反應可累及多臟器或系統。用藥期間應定期監測血漿他克莫司濃度和相關生化指標,警惕不良反應發生,及時調整用藥,保證他克莫司應用的有效性和安全性。

他克莫司;不良反應;文獻分析

隨著他克莫司在臨床應用日益廣泛,其不良反應(adverse drug reaction,ADR)相關報道也逐漸增加。筆者通過檢索2000年至2013年國內文獻,統計67例詳細記載他克莫司ADR的案例報道,并對其進行分析討論,旨在了解近十年來他克莫司在國內應用中ADR的臨床特征及相關因素,從而為提高臨床藥物治療的安全性和有效性提供參考。

1 資料與方法

以“他克莫司/FK506”“不良反應/ADR”等為主題詞,檢索2000年至2013年維普數據、萬方數據庫及中國知網數據庫中收載的文獻報道,納入移植患者明確應用他克莫司后出現ADR的病例報道,剔除綜述文獻、信息不全或重復的個案報道及非ADR病例報道,共篩選文獻42篇,涉及病例67例,匯總患者性別、年齡、移植類型、他克莫司血藥濃度、ADR發生時間和累及器官、防治及轉歸等信息,并進行統計分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布 67例ADR中,男51例(占76.1%),女16例(占23.9%);＜18歲5例(占7.5%),～44歲32例(占47.8%),～59歲27例(占40.3%),≥60歲3例(占4.5%)。具體分布見表1。

表1 發生他克莫司ADR的患者性別及年齡 例

2.2 移植類型分布 所有ADR中,發生于肝移植術后34例(占50.8%),腎移植后25例(占37.3%),造血干細胞移植5例(占7.5%),胰腎聯合移植、脾移植、肺移植各1例(分別占1.5%)。

2.3 ADR發生時間 他克莫司發生ADR的時間跨度較大,多分布在移植術后1周到3個月內。見表2。

表2 他克莫司ADR發生的時間分布表

2.4 ADR發生時他克莫司血藥濃度范圍分布 根據他克莫司在器官移植中的應用指南可知[1-2]:①腎移植患者他克莫司目標全血谷濃度控制在6～15 μg·L-1(＜1個月)、8～15 μg·L-1(～3月)、7～12 μg·L-1(～6個月)、5～10 μg·L-1(～12個月)、7～9 μg·L-1(>12個月);②肝移植患者他克莫司全血谷濃度需控制在10～15 μg·L-1(1個月)、7～11 μg·L-1(～3個月)、5～8 μg·L-1(>3個月)。而目前臨床多采用5～20 μg·L-1的目標治療窗濃度范圍。本文ADR中有50例詳細記錄發生ADR時的他克莫司血藥濃度,具體分布見表3。

表3 他克莫司發生ADR時血藥濃度范圍分布

2.5 ADR與藥物相互作用 本研究納入的ADR有5例明確指出ADR的發生和藥物相互作用相關,其中涉及的藥物包括五酯膠囊(1例)、氟康唑(2例)、吲哚美辛(1例)和阿奇霉素(1例)。

2.6 他克莫司ADR累及器官或系統、臨床表現、處置及轉歸 67例ADRs中神經系統毒性例數最多(28例),其次為血糖異常(12例)和電解質紊亂(10例);其中神經系統ADR預后最差(死亡3例、較嚴重后遺癥2例)。多數ADR經減少他克莫司劑量、降低血藥濃度后可自行緩解,嚴重者可轉換為環孢素(cyclosporine,CsA)/西羅莫司,并給予對癥支持治療后好轉,個別患者預后較差。具體分布、臨床處置和轉歸情況見表4。

3 討論

3.1 ADR一般情況探討 他克莫司口服給藥后吸收不規則,生物利用度差異顯著,治療窗窄,其濃度/劑量受年齡、肝功能、腎功能、糖皮質激素劑量、藥物基因組學等因素影響,ADR的發生和其血藥濃度、聯合用藥、代謝酶基因表達水平、治療階段等密切相關[3]。MOHAMMADPOUR等[4]研究發現,當他克莫司全血谷濃度>20 μg·L-1時,易發生藥物毒副作用。夏東亞等[5]研究認為,在不發生移植物排斥的情況下,將1個月后他克莫司血藥濃度控制在6～12 μg·L-1的較低水平最宜。

此外,他克莫司是P-糖蛋白和細胞色素P450酶(cytochrome P450enzyme,CYP)亞型CYP3A4的底物,臨床很多常用藥物均經肝CYP3A4酶代謝,且P-糖蛋白存在于腸上皮細胞、膽汁微管細胞、淋巴細胞等部位,會影響藥物從小腸的吸收及在體內的分布、代謝和排泄。例如,同時應用他克莫司和CYP3A4酶抑制藥抗真菌藥、鈣通道阻滯藥等藥物時,會抑制他克莫司代謝而導致血藥濃度升高,增加了神經毒性、腎毒性、高鉀血癥等ADR的發生風險[6-7]。

故應用他克莫司治療期間應定期監測其全血谷濃度,建立更佳的治療窗濃度范圍,同時密切關注并聯合用藥,及時發現潛在的有害相互作用造成的病情變化。

3.2 ADR與性別、年齡的關系 有文獻報道,他克莫司主要經肝臟和小腸CYP3A4/5酶代謝,而女性肝臟CYP3A4酶的活性明顯高于男性[8]。除此之外,他克莫司脂溶性高,在體內和紅細胞及血漿蛋白高度結合,男女血漿蛋白和脂肪含量的差異對藥物的吸收和生物利用度有一定影響。從年齡分布來看,各年齡段均有發生,但以中老年人為主。研究表明[9],口服相同劑量的藥物時,老年人血藥濃度比年輕人高,而年齡對他克莫司濃度的影響在兒童中更為顯著,可能是由于他克莫司的代謝酶CYP3A4/5的表達水平不同所致。但目前此方面的文獻報道偏少,仍需進一步的深入調查和研究。

表4 他克莫司ADR累及器官或系統、臨床表現及轉歸

3.3 ADR與移植類型的關系 他克莫司主要由肝CYP3A4酶代謝,經膽汁消除。在肝臟移植術后早期,患者肝功能恢復情況不同,對他克莫司的代謝影響較大,容易造成他克莫司血藥濃度異常波動或藥物蓄積,引起毒性反應。而他克莫司有損傷腎臟的可能,尤其是在血藥濃度處于目標濃度上限或者腎移植患者出現腎功能異常時,ADR發生風險升高。

3.4 ADR發生時間特點 他克莫司ADR可發生于器官移植術后各個階段,但以3個月內(50例,占74.6%)為ADR高發期,其中神經系統癥狀、肝腎異常及電解質紊亂為多發,主要是由于他克莫司個體差異較大,且術后早期需要聯合大劑量糖皮質激素、降壓、抗感染、抑制胃酸保護胃黏膜等藥物治療,對他克莫司的代謝和消除有較大影響,故應在術后早期加強血藥濃度和生化指標監測,密切關注患者病情,及時調整用藥。

3.5 ADR累及器官或系統 他克莫司ADR臨床表現多樣,可累及多個器官或系統,我國文獻中報道的ADR主要有肝腎毒性、神經毒性、高血壓、糖尿病、顱內感染等[10]。李旸等[11]曾對1998年至2008年31例他克莫司ADR的案例報道進行了歸納、整理和分析,吳雪梅等[12]則結合國內外相關文獻對他克莫司的肝腎毒性、神經毒性、糖代謝紊亂、心血管并發癥、感染、骨髓抑制、癌變等多種ADR進行了詳細論述。本文調查中他克莫司ADR以神經系統損傷最多(占41.8%),且后果嚴重(3例死亡,2例遺留較嚴重后遺癥),這與文獻[11]中的研究結果基本一致,但ADR例數更多,累及的臟器或系統更廣,如高血糖、高脂血癥、電解質紊亂等。PROKAI等[13]曾對45例兒科腎移植后使用他克莫司或CsA的患者進行了回顧性研究,結果繼發性糖尿病6例(13%),糖耐量減低者7例(16%)。長期臨床實踐表明,糖脂代謝紊亂的ADR臨床多見,對癥處置后預后較好,故個案報道較少,筆者統計的發病率可能會比實際發病率偏低,此有待于進一步研究。

3.6 ADR的轉歸與防治 在使用他克莫司治療期間,應定期監測血藥濃度和生化指標,關注聯合用藥,有條件者可進行相關基因型檢測,并根據患者生理病理狀態及血藥濃度制定個體化給藥方案,盡量降低ADR發生。一旦出現ADR,應及時調整藥物劑量,降低他克莫司血藥濃度,必要時可停藥或轉換為其他免疫抑制藥如CsA/西羅莫司,積極對癥處置,降低不可逆藥源性損傷的發生。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.039

R979.5;R969

B

1004-0781(2014)11-1535-03

2013-09-15

2013-10-20

孫雨平(1987-),女,河南信陽人,碩士,研究方向:臨床藥學。E-mail:syp1988588@163.com。

史國兵(1966-),男,山東文登人,主任藥師,教授,博士生導師,主要從事臨床藥學服務與管理、醫院藥事管理、醫院制劑研發與生產管理工作。電話:024-28856262。