2型糖尿病治療藥物阿格列汀

楊君義

(山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院藥學(xué)部,沂水 276400)

2型糖尿病治療藥物阿格列汀

楊君義

(山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院藥學(xué)部,沂水 276400)

阿格列汀為高選擇性二肽基酶-4抑制藥,通過對二肽基酶-4的抑制而使胰高血糖素樣肽-1及糖依賴性胰島素釋放肽濃度增加,從而降低空腹和餐后血糖濃度。該藥吸收迅速,生物利用度高,體內(nèi)分布廣泛,主要以原型在尿中排泄。單獨(dú)應(yīng)用或與其他口服降糖藥物聯(lián)用,對2型糖尿病都具有較好的療效。最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。

阿格列汀;糖尿病,2型;二肽基酶-4抑制藥;口服降糖藥

目前用于治療糖尿病的藥物按作用機(jī)制分為胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制藥、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)類似物和二肽基酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制藥等。2型糖尿病的治療首選二甲雙胍,對于不能耐受二甲雙胍或單用二甲雙胍不能有效控制的糖尿病患者,可選擇其他藥物或聯(lián)合應(yīng)用其他藥物[1],包括DPP-4抑制藥。DPP-4抑制藥無論單用或與其他藥物(如二甲雙胍、磺酰脲類等)聯(lián)用都能降低2型糖尿病患者血糖水平。目前在美國有4種DPP-4抑制藥上市,即西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)。其中阿格列汀由日本武田制藥公司生產(chǎn),于2013年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病,目前在我國也已獲準(zhǔn)上市。筆者對該藥進(jìn)行介紹[2]。

1 藥效學(xué)

阿格列汀為一高選擇性DPP-4抑制藥。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)為腸內(nèi)促進(jìn)胰島素分泌的激素,能夠以糖依賴性方式促使胰腺β-細(xì)胞釋放胰島素。GLP-1也能夠降低胰腺胰高血糖素的分泌,導(dǎo)致肝糖原異生減少。DPP-4能夠在數(shù)分鐘內(nèi)滅活GLP-1和GIP。因此DPP-4抑制藥可增加這些激素的濃度,最終降低空腹和餐后血糖濃度[3]。阿格列汀對DPP-4的親和力較其他DPP同工酶(DPP-2、DPP-8和DPP-9)強(qiáng)10 000倍,與利格列汀相似(約為10 000倍),但高于西格列汀(約為2 600倍)和沙格列汀(約100倍)。

治療劑量阿格列汀可使DPP-4活性降低>80%,使GLP-1水平增加2～3倍。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰藥對照平行組試驗(yàn)中[4],56例2型糖尿病患者隨機(jī)接受阿格列汀片劑25,100,400 mg·d-1或安慰藥,共14 d。發(fā)現(xiàn)阿格列汀組對DPP-4的最大抑制作用為98.8%,而安慰藥組的抑制作用為25.3%。

2 藥動(dòng)學(xué)

阿格列汀吸收迅速,生物利用度接近100%。給藥后達(dá)峰時(shí)為1～2 h。主要在小腸吸收,第7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片劑100 mg,對血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(the area under the curve,AUC)無影響,且對最大藥物濃度(maximum concentration,Cmax)的影響也輕微,因此,使用阿格列汀可不考慮飲食因素[5]。

阿格列汀分布廣泛,靜脈給予阿格列汀12.5 mg分布容積為417 L。本品在血漿中主要呈游離狀態(tài),血漿蛋白結(jié)合率20%。2型糖尿病患者終末半衰期為12.5～21.1 h[4]。

阿格列汀主要以原型在尿中排泄(60%～71%)。阿格列汀經(jīng)N-脫甲基作用成為活性代謝產(chǎn)物M-Ⅰ,經(jīng)N-乙酰化作用成為無活性的代謝產(chǎn)物M-Ⅱ。在尿液中,M-Ⅰ占阿格列汀濃度不足2%,M-Ⅱ的濃度＜6%[6]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1 未使用降糖藥的患者

3.1.1 單獨(dú)使用阿格列汀 DEFRONZO等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周有關(guān)阿格列汀片劑的雙盲安慰藥對照研究,在早期未使用降糖藥的2型糖尿病患者中進(jìn)行。將符合條件的329例(平均53.4歲)患者分為阿格列汀12.5 mg·d-1組(n=133)、阿格列汀25 mg·d-1組(n=131)和安慰藥組(n=65)。第26周時(shí),在糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)最小二乘均數(shù)(least-squares mean,LSM)變化方面,與安慰藥組比較,阿格列汀組顯著降低(3組分別為-0.56%,-0. 59%和-0.02%,P＜0.01)。

3.1.2 阿格列汀與吡格列酮聯(lián)用 ROSENSTOCK等[8]采用隨機(jī)雙盲平行組對照研究方法評估阿格列汀聯(lián)用吡格列酮的療效和安全性。試驗(yàn)在655例未使用過降糖藥的患者中進(jìn)行,入選患者平均53歲。患者被分為4組:A組給予阿格列汀片25 mg·d-1;B組給予吡格列酮片30 mg·d-1;C組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg,qd;D組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮組片30 mg,qd。各組均治療26周。治療26周后,在HbA1c的LSM變化方面,與其他組比較,D組最為顯著。A組為-0.96,B組為-1.15,C組為-1.56(與B組比較,P＜0.05),D組-1.71(與B組比較,P＜0.05;與A組比較,P＜0.05)。在降低空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)方面,C組為-2.7 mmol·L-1(與B組比較,P＜0.05),D組-2.8 mmol·L-1(與B組比較P＜0.05,與A組比較P＜0.05)。可見,阿格列汀與吡格列酮聯(lián)合應(yīng)用,對于未用過降糖藥物的2型糖尿病患者療效更好。

3.2 已接受二甲雙胍治療的患者

3.2.1 阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)用 在一項(xiàng)為期26周的多中心隨機(jī)雙盲安慰藥對照研究中,NAUCK等[9]評估了二甲雙胍聯(lián)用阿格列汀的療效和安全性。參與者為527例血糖沒有得到有效控制的2型糖尿病患者。二甲雙胍單獨(dú)治療時(shí)HbA1c為7%～10%。A組給予安慰藥+二甲雙胍(n=104),B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1+二甲雙胍(n=213),C組給予阿格列汀片25 mg·d-1+二甲雙胍(n=210)。在研究之前,二甲雙胍已經(jīng)至最大耐受劑量。患者平均55歲,平均糖尿病程6年,二甲雙胍平均劑量1 847 mg·d-1。與A組比較,B組和C組HbA1c均顯著降低。HbA1c在LSM改變方面:A組-0.1、B組-0.6(P＜0.01)、C組-0.6(P＜0.01)。這些變化在開始治療4周時(shí)出現(xiàn)且一直持續(xù)至第26周。與A組比較,B組和C組FPG改變迅速而顯著,此改變在第1周出現(xiàn),一直持續(xù)至26周。

3.2.2 阿格列汀與二甲雙胍及吡格列酮聯(lián)用DEFRONZO等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)雙盲雙模擬安慰藥對照平行組臨床試驗(yàn),以評價(jià)阿格列汀片與吡格列酮片的療效和耐受性,試驗(yàn)在單用二甲雙胍而沒有得到充分控制的2型糖尿病患者中進(jìn)行。將1 554例患者分為12組:A組給予安慰藥,B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1,C組給予阿格列汀片25 mg·d-1,D組給予吡格列酮片15 mg·d-1,E組給予吡格列酮片30 mg·d-1,F組給予吡格列酮片45 mg·d-1,G組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片15 mg,qd;H組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片30 mg,qd;I組給予阿格列汀片12.5 mg+吡格列酮片45 mg,qd;J組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片15 mg,qd;K組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片30 mg,qd;L組給予阿格列汀片25 mg+吡格列酮片45 mg,qd。各組均正常使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍。糖尿病史平均6.2年,二甲雙胍平均劑量1 887 mg·d-1。在降低HbA1c方面,J組較D和C組更明顯,K組較E和C組更明顯,L組較F和C組更明顯。各組HbA1c的LSM改變?nèi)缦?A組-0.1,C組-0.9,D組-0.8,E組-0.9,F組-1.0,J組-1.3(分別與D組和C組比較,P＜0.01),K組-1.4(分別與E組和C組比較,P＜0.01),L組-1.6(分別與F組和C組比較,P＜0.01)。

3.3 接受噻唑烷二酮類藥物治療患者 PRATLEY等[11]在經(jīng)過噻唑烷二酮(如吡格列酮)類藥物治療而沒有得到充分控制的2型糖尿病患者中進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲安慰藥對照試驗(yàn),以評估附加阿格列汀療法的療效和安全性。該研究有493例患者參與,平均55歲,診斷為糖尿病7.4～8.0年。除接受噻唑烷二酮類藥物治療外,56.2%患者曾接受二甲雙胍治療(平均劑量1 688 mg·d-1),21.1%患者接受過磺酰脲類藥物治療。將患者隨機(jī)分為3組:A組給予安慰藥;B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1;C組給予阿格列汀片25mg·d-1。

治療26周后,與給予安慰藥的患者比較,接受阿格列汀治療的患者HbA1c降低更顯著。HbA1c的LSM改變方面,A組-0.19,B組-0.6(與A組比較,P＜0.01),D組-0.8(與A組比較,P＜0.01)。與接受安慰藥患者比較,給予阿格列汀的患者FPG降低更明顯。

3.4 在接受磺酰脲類藥物治療患者中 PRATLEY等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周的雙盲安慰藥對照研究,評估了阿格列汀聯(lián)用格列本脲的療效和安全性。500例經(jīng)磺酰脲類單獨(dú)治療沒有得到控制的2型糖尿病患者參與研究,患者平均57歲。應(yīng)用格列本脲以外的其他磺酰脲類患者需換算成等價(jià)劑量的格列本脲,然后隨機(jī)分為以下幾組:A組給予安慰藥+格列本脲;B組給予阿格列汀片12.5 mg+格列本脲;C組給予阿格列汀片25 mg+格列本脲。26周時(shí)在HbA1c改變方面,A組為0.01%,B組為-0.39%(與A組比較,P＜0.01), C組為-0.53%(與A組比較,P＜0.01)。

3.5 在接受胰島素治療的患者中 ROSENSTOCK等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)為期26周的雙盲隨機(jī)安慰藥對照試驗(yàn),有390例單用胰島素或聯(lián)用二甲雙胍而沒有得到控制的2型糖尿病患者參與。患者在原治療方案的基礎(chǔ)上被隨機(jī)分為3組,A組給予安慰藥,B組給予阿格列汀片12.5 mg·d-1,C組給予阿格列汀片25 mg·d-1。與A組比較,B、C組HbA1c改變在第4周出現(xiàn),且在第26周改善更顯著。

4 不良反應(yīng)

對14項(xiàng)應(yīng)用阿格列汀治療的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估,平均用藥時(shí)間40周,有8 500例患者參與。對所有臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行匯總分析,阿格列汀25 mg組不良反應(yīng)發(fā)生率66%,給予安慰藥的患者不良反應(yīng)發(fā)生率62%,活性藥物對照組70%。給予阿格列汀25 mg治療組和安慰藥組因不良反應(yīng)所致的中斷率相似(分別為4.7%和4.5%),而活性藥物對照組中斷率6.2%。最常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染[14-15]。

因其他DPP-4抑制藥可使皮膚方面相關(guān)不良反應(yīng)增加,因此在應(yīng)用阿格列汀時(shí)需監(jiān)測皮膚及皮下組織不良反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中,主要不良反應(yīng)為瘙癢,但極少患者因該不良反應(yīng)而中斷治療,單獨(dú)治療組僅1例,而聯(lián)合用藥組發(fā)生率＜0.1%。

因?yàn)樘悄虿』颊邥?huì)增加心血管事件危險(xiǎn),因此FDA要求來自臨床試驗(yàn)的資料證實(shí)降糖藥物的使用確實(shí)沒有增加心血管事件的危險(xiǎn)到達(dá)不能耐受的程度。一項(xiàng)綜合分析將阿格列汀與安慰藥和其他降糖藥物比較沒有額外的心血管事件的危險(xiǎn)。11項(xiàng)2,3期臨床試驗(yàn)包括4 168例應(yīng)用阿格列汀片(12.5和25 mg)的患者,691例接受安慰藥,1 169例患者接受過主動(dòng)對照藥物,以評價(jià)主要心血管事件的發(fā)生率,心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中。發(fā)現(xiàn)各組之間心血管事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16-17]。

5 藥物相互作用

阿格列汀為經(jīng)腎排泄藥物,很少通過細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP)酶代謝。當(dāng)阿格列汀與p-糖蛋白抑制藥(如環(huán)孢素、地高辛),CYP抑制藥(如阿托伐他汀鈣、氟康唑、酮康唑等),CYP底物(如吡格列酮、格列本脲、華法林、雌二醇、炔諾酮)及腎排泄藥物如二甲雙胍和西咪替丁聯(lián)用時(shí)沒有觀察到有臨床意義的藥動(dòng)學(xué)改變。

6 藥物的劑型與用法

阿格列汀目前有片劑,含量分別為每片25,12.5或6.25 mg。

阿格列汀的推薦劑量為25 mg·d-1,不受飲食影響。對腎功能不全者需調(diào)整劑量。當(dāng)肌酐清除率(CrCl)在30～60mL·min-1時(shí),推薦劑量12.5 mg·d-1,對于嚴(yán)重腎功能不全或末期腎病者(CrCl在15～30 mL·min-1時(shí),及CrCl＜15·min-1或正在接受透析的患者),劑量為6.25 mg·d-1。輕中度肝功能不全者不需要調(diào)整劑量。但對于嚴(yán)重肝功能不全者尚無廠家資料[18]。

7 安全性

應(yīng)用阿格列汀的患者有發(fā)生急性胰腺炎的報(bào)道[9]。因此當(dāng)患者出現(xiàn)有關(guān)胰腺炎的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止使用。

在應(yīng)用阿格列汀患者中觀察到發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的報(bào)道[9],包括血管神經(jīng)性水腫、Stevens-Johnson綜合征等。因此,對于疑似變態(tài)反應(yīng)的患者應(yīng)立即停止使用。對其他DPP-4抑制藥有過敏史的患者應(yīng)慎用,因?yàn)樵谶@類藥物之間是否會(huì)發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)尚未見報(bào)道。

阿格列汀也會(huì)導(dǎo)致致命或非致命性肝功能衰竭。盡管尚不能確定明確的因果關(guān)系。因此,使用阿格列汀前要做肝功能試驗(yàn),使用期間也應(yīng)定期檢查。肝功能異常者慎用阿格列汀。

當(dāng)胰島素或胰島素分泌促進(jìn)藥與阿格列汀同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)降低劑量,以防發(fā)生低血糖反應(yīng)[19]。

[1] INZUCCHI S E,BERGENSTAL R M,BUSE J B,et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a patientcentered approach:position statement of the American Diabetes Association(ADA)and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J].Diabetes Care, 2012,35(6):1364-1379.

[2] ARODA V R,HENRY R R,HAN J,et al.Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors:meta-analysis and systematic review[J].Clin Ther,2012,34(6):1247-1258.

[3] BAETTA R,CORSINI A.Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Drugs,2011,71(11):1441-1467.

[4] COVINGTON P,CHRISTOPHER R,DAVENPORT M,et al.Pharmacokinetic,pharmacodynamic,andtolerability profiles of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin:a randomized,double-blind,placebocontrolled,multiple-dose study in adult patients with type-2 diabetes[J].Clin Ther, 2008,30(3):499-512.

[5] GOLIGHTLY L K,DRAYNA C C,MCDERMOTT M T. Comparativeclinicalpharmacokineticsofdipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J].Clin Pharmacokinet,2012,51 (8):501-514.

[6] SCHEEN A J.Pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors Diabetes[J].Obes Metab,2010,12(8):648-658.

[7] DEFRONZO R A,FLECK P R,WILSON C A,et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type-2 diabetes and inadequate glycemic control:a randomized,double-blind,placebo-controlled study [J].Diabetes Care,2008,31(12):2315-2317.

[8] ROSENSTOCK J,INZUCCHI S E,SEUFERT J,et al.Initial combination therapy with alogliptin and pioglitazone in drug-na?ve patients with type-2 diabetes[J].Diabetes Care,2010,33(11):2406-2408.

[9] NAUCK M A,ELLIS G C,FLECK P R,et al.Efficacy and safetyofaddingthedipeptidylpeptidase-4inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type-2 diabetesinadequatelycontrolledwithmetformin monotherapy:amulticentre,randomized,double-blind, placebo-controlled study[J].Int J Clin Pract,2009,63 (1):46-55.

[10] DEFRONZO R A,BURANT C F,FLECK P,et al.Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone,in metformin-treated patients with type-2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(5):1615-1622.

[11] PRATLEY R E,REUSCH J E,FLECK P R,et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type-2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J]. Curr Med Res Opin,2009,25(10):2361-2371.

[12] PRATLEY R,KIPNES M,FLECK P,et al.Alogliptin Study 007 Group.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitoralogliptininpatientswithtype-2diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy[J]. Diabetes Obes Metab,2009,11(2):167-176.

[13] ROSENSTOCK J,RENDELL M S,GROSS J L,et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type-2 diabetes reduces HbA1c without causing weight gain or increased hypoglycemia[J].Diabetes Obes Metab,2009,11 (12):1145-1152.

[14] SCOTT L J.Alogliptin:a review of its use in the management of type-2 diabetes mellitus[J].Drugs,2010, 70(15):2051-2072.

[15] WHITE W B,PRATLEY R,FLECK P,et al.Cardiovascular safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type-2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab,2013,15 (7):668-673.

[16] WHITE W B,BAKRIS G L,BERGENSTAL R M,et al. Examination of cardiovascular outcomes with alogliptin versus standard of care in patients with type-2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome(EXAMINE):a cardiovascular safety study of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor alogliptin in patients with type-2 diabetes with acute coronary syndrome[J].Am Heart J,2011,162(4): 620-626.

[17] WHITE W B,CANON C P,HELLER S R.Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes [J].N Engl J Med,2013,369(14):1327-1335.

[18] FUJI Y,ABE M,HIGUCHI T,et al.The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin improves glycemic control in type 2 diabetic patients undergoing hemodialysis[J]. Exp Opin Pharmacother,2013,14(3):259-267.

[19] DENNIS J,TERRI L.Alogliptin[J].Hosp pharm,2013,48 (7):580-592.

DOI 10.3870/yydb.2014.11.017

R977

A

1004-0781(2014)11-1464-04

2014-03-21

2014-04-15

楊君義(1963-),男,山東沂水人,副主任藥師,學(xué)士,從事醫(yī)院藥學(xué)工作。電話:0539-2259149,E-mail:yangjunyi666@sina.com。