小牛血去蛋白提取物注射劑致不良反應文獻分析

陳 晨，周福永，李靜靜（浙江省臺州醫院，浙江臨海 317000）

小牛血去蛋白提取物注射劑為不含蛋白質的小牛血液提取物，含有低分子肽和核酸衍生物，能改善氧和葡萄糖的吸收及利用（不依賴于胰島素），從而提高三磷酸腺苷（ATP）的周轉，為細胞提供較高的能量。在腦功能降低（低血氧）和能量需求增加（修復、再生）等情況下，本品可增進與能量有關的功能代謝，保持細胞功能，促進供血量增加。臨床上用于改善腦供血不足、腦卒中、顱腦外傷引起的神經功能缺損與周圍血管病及腿部潰瘍等。隨著臨床應用的增多，其不良反應（ADR）報道逐漸增加[1]，安全性備受關注。筆者通過對2003－2013年國內文獻公開報道的小牛血去蛋白提取物注射劑所致ADR進行了綜合分析，旨在探討小牛血去蛋白提取物注射劑致ADR的特點，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“小牛血去蛋白提取物”、“不良反應”為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang）2003－2013年收錄的相關國內期刊文獻。剔除重復報道、資料不詳的報道、綜述及不符合我國ADR標準的病例報道，共收集到小牛血去蛋白提取物致ADR 相關文獻16篇（其中11篇ADR 報道是發生在2006年以后），涉及醫藥期刊10種，共計28例患者。按照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的因果關系分析評價標準，將ADR所涉及的性別、年齡、給藥情況、用藥原因、過敏史、ADR 累及器官或系統及臨床表現、發生時間、轉歸等有效信息，應用Excel軟件統計分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

28例發生ADR患者中，男性18例，女性10例，男、女比例為1.80∶1；年齡最小者16歲，最大者78歲，60歲以上17例。患者性別與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of sex and age of patients

2.2 給藥途徑及溶媒

小牛血去蛋白提取物所有發生ADR的患者中，28例均為靜脈滴注。在溶媒選擇中，15例ADR 為5%葡萄糖注射液，9例ADR為0.9%氯化鈉注射液，4例ADR溶媒不詳。小牛血去蛋白提取物注射劑正常劑量為0.8～1.2g，均在說明書規定范圍內。

2.3 用藥原因及過敏史

28例ADR 病例中患者用藥原因依次為所患疾病為腦出血者15例（53.57%），腦梗死7例（25.00%），腦外傷4例（14.29%），頸椎病2例（7.14%）。24例注明過敏史，其中2例有青霉素過敏史，19例無食物及藥物過敏史，3例無藥物過敏史；余4例過敏史不詳。

2.4 發生時間

小牛血去蛋白提取物注射劑所致的28例ADR病例中，出現反應的時間最短約5min[2]，最長為持續用藥第6天[3]。在28例ADR病例中，11例（占39.29%）在靜脈滴注過程中的30min內發生；而連續靜脈滴注2d 以上才發生的也有10例（占35.71%）。提示小牛血去蛋白提取物注射劑所致ADR為速發型與遲發型并重。

2.5 ADR累及器官或系統及臨床表現

28例小牛血去蛋白提取物注射劑ADR呈現多樣性，最嚴重的為過敏性休克。其中，以全身性損害、呼吸系統及皮膚及其附件損害為主，共68例次（占70.10%），其他系統損害29例次（占29.90%）。ADR累及器官或系統及臨床表現見表2。

表2 ADR累及器官或系統及臨床表現Tab 2 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.6 ADR治療與轉歸

此28例ADR的治療和預后良好，未見死亡病例報道。輕微ADR，停藥后即可自愈，必要時進行了對癥治療；出現呼吸困難或過敏性休克等嚴重ADR時，皆立即停藥，使患者半臥位并予以吸氧，再酌情使用糖皮質激素（地塞米松）、抗組胺藥（異丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等）、腎上腺素及對癥處理后，全部治愈或好轉，無后遺癥。

3 討論

3.1 統計結果

從ADR 病例與報道時間的關系分析，近年來報道有關小牛血去蛋白提取物ADR 的病例相對較多，可能是與人們安全用藥意識的提高和小牛血去蛋白提取物的廣泛使用有關，因此小牛血去蛋白提取物所致ADR也需要進一步關注。

從ADR病例與患者性別、年齡的關系分析，28例病例中，男性18例，女性10例，表明小牛血去蛋白提取物所致ADR 在男性中發生率較高，但其樣本量小，無統計學意義。從年齡分布來看，各個年齡組均有ADR的發生，≥60歲以上年齡組發生率較高，這可能是由于老年人各臟器功能減退且多合并多種慢性疾病，從而使老年人發生ADR 的風險增高。建議今后給老年患者用藥時，臨床醫師應根據其疾病情況、用藥史，評估患者各臟器系統的功能情況，嚴格按照適應證個體化給藥[8]。

從發作時間分析，靜脈滴注過程30min 內與連續靜脈滴注2d 以上發生ADR 的病例數幾乎相同，提示ADR 的發生并無時間選擇性，可在用藥過程中和用藥后的各個時間段發生。因此，臨床應用該藥時，不僅要密切觀察首次用藥過程中患者的臨床反應，還應注意連續多次、多天用藥中及用藥后患者的反應，切不可麻痹大意。

3.2 發生機制

小牛血去蛋白提取物注射劑其主要ADR發生的可能作用機制是小牛血去蛋白提取物為生物制劑，在生產過程中，由于小分子活性物質透過膜孔，患者對其排異反應強烈，引起機體免疫系統超強反應；還有患者自身機體原因及個體差異，異性蛋白過敏等，易引起變態反應，嚴重者可引發過敏性休克。而引起血小板減少的可能機制是小牛血去蛋白提取物注射液含氨基酸和多肽等成分，進入血中具有一定的抗原性，在個體特異體質中，易剌激機體產生抗體，形成抗原抗體免疫復合物；該復合物同血小板膜具有親和力，使血小板凝集，易被網狀內皮系統清除，當有足夠的補體時，血小板即被溶解。

3.3 預防措施

為預防小牛血去蛋白提取物注射劑ADR 的發生，更好地發揮其治療作用，在使用和生產過程中應注意以下幾點：（1）用藥前應詳細詢問患者有無該藥過敏史或藥物ADR 史，有過敏史及過敏性疾病史者禁用或慎用；（2）建議在使用前做皮膚過敏試驗；（3）選擇合適的滴注濃度和速度，滴速盡量緩慢，一般應控制在約20滴/min[9]；（4）應盡量先選擇同種藥效的口服制劑，倘若必須注射，則以非靜脈用藥為首選；（5）一旦發生變態反應，應立即停藥，并按需要給予抗組胺藥或糖皮質激素等對癥治療；（6）滴注藥物時，氧氣應始終保持備用狀態，以便于使用；（7）嚴格控制藥品質量，提高注射劑的純度，以減少ADR的發生。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛生出版社，2011：323.

[2]周傳軍，徐光堅.血活素注射液致過敏性休克[J].臨床誤診誤治，2003，16（1）：66.

[3]宋滄桑，劉小豐，彭春花.小牛血去蛋白提取物注射液致不良反應2例[J].藥物流行病學雜志，2003，12（2）：102.

[4]連加陣，張嘩，李偉，等.小牛血去蛋白提取物注射液致血小板減少1例[J].中國醫院藥學雜志，2004，24（3）：189.

[5]譚文超，苑冬敏.小牛血去蛋白提取物注射劑出現不良反應1例[J].中南藥學，2007，5（4）：380.

[6]林玉仙.小牛血去蛋白提取物致不良反應2例[J].醫藥導報，2006，25（6）：509.

[7]李向紅.1例迪艾洛維不良反應[J].當代護士，2004，15（3）：51.

[8]金輝，王陳翔.曲馬多注射液致不良反應46例文獻分析[J].中國藥房，2013，24（26）：1894.

[9]趙凡，何勝蘭.小牛血去蛋白提取物注射液致不良反應1例[J].醫藥導報，2013，32（6）：828.