腫瘤分子靶向藥物不良反應文獻分析

劉 爽，關尚為，吳東媛，董 梅（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部，哈爾濱 150081）

靶向給藥的概念是Enrilich在1906年首次提出的，其實質內容是給予靶向藥物后，藥物會選擇性濃集于病變的靶向部位，提高藥物的生物利用度及治療效果[1]。1997年，利妥昔單抗成為美國食品與藥物管理局（FDA）批準的第一個腫瘤分子靶向藥物，在隨后的20年中已有30余種腫瘤分子靶向藥物應用于臨床[2]，其高選擇性和非細胞毒性顯著提高了腫瘤患者的治療效果和生活質量；同時，腫瘤分子靶向藥物導致的不良反應（ADR）也引起了醫務人員的關注。本文對10年來國內關于腫瘤分子靶向藥物ADR 的文獻進行匯總與分析，為其臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

根據美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）臨床實踐指南2012年中國版及部分靶向藥物研究文獻[3-5]列出美國FDA或國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準上市的19種腫瘤分子靶向藥物，具體藥物名稱及上市時間見表1。在《中國期刊全文數據庫》（CNKI）中以每一種藥物的通用名和商品名作為關鍵詞，檢索2003年1－6月時間段內關于腫瘤分子靶向藥物ADR 的個案報道文獻，選擇文章中涉及用藥經過、ADR癥狀及處理情況的病例，剔除重復及綜述性文獻。共檢索出文獻187篇，病例2771例，涉及腫瘤分子靶向藥物12個品種。

表1 靶向藥物名稱及上市時間Tab 1 Targeted drug names and time-to-market

對2771例ADR 按患者性別、年齡、原發疾病、給藥途徑、ADR累及系統與臨床表現、分級、轉歸等信息進行統計分析。

2 結果

2.1 患者的基本情況

2771例腫瘤分子靶向藥物ADR 中，男性1708例（占61.64%），女性1063例（占38.36%）；男、女之比為1.6∶1，患者年齡主要分布在41～70歲，具體分布見表2。

患者原患疾病包括肺癌568例、結直腸癌479例、肝癌459例，分別占20.50%、17.29%、16.56%，其他還有淋巴癌（占15.73%），腎癌（占10.50%），鼻咽癌（占5.05%），乳腺癌（占4.84%）等。

2.2 給藥途徑與藥物劑型

表2 發生ADR患者的年齡與性別分布Tab 2 Distribution of gender and age of patients in ADR cases

2771例患者所應用的腫瘤分子靶向藥物共有靜脈滴注和口服兩種給藥途徑，其中口服1616例（占68.32%），靜脈滴注1155例（占31.68%）。12種腫瘤分子靶向藥物分為注射劑、片劑、膠囊、注射用無菌粉末4種劑型。按不同劑型對2771例患者所引起的ADR 例數進行統計，其中片劑最多；占58%，注射劑占30.11%，膠囊劑占10.32%，無菌粉末僅占1.57%。

2.3 ADR累及器官或系統及臨床表現分布

腫瘤分子靶向藥物引起的ADR，皮膚及其附件損害居首位，共1939例，占37.03%，主要表現為皮疹、皮膚瘙癢、甲溝炎、手足綜合征等。嚴令華等[6]研究表明，接受表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑的患者中皮疹的發生非常普遍，最常見的部位為頭面部，其次為背部和胸部V 型區、上肢、下肢。皮疹發生時間大多在服藥后7～30d，呈普通皮疹或痤瘡樣囊泡型皮疹，個別的皮疹伴有皮膚干燥和瘙癢。

腫瘤分子靶向藥物引起的消化系統損害共有1510例，占28.84%，主要表現為惡心、嘔吐、食欲下降、轉氨酶升高、腹瀉、便秘等[7]。780例出現全身反應（頭暈、頭痛、乏力），占14.90%。此外血液系統損害占9.47%，心血管系統損害占7.28%。ADR累及器官或系統及臨床表現分布詳見表3。

12種腫瘤分子靶向藥物中索拉非尼出現ADR例數最多，占26.84%，其次為西妥昔單抗（占18.00%）、吉非替尼（占15.57%）與利妥昔單抗（占12.41%）。12種腫瘤分子靶向藥物ADR 累及器官或系統及主要臨床表現見表4（表中，因同一ADR 可累及多個器官或系統，應分別統計，故總例數＞2771例）。

2.4 腫瘤分子靶向藥物ADR的分級和轉歸

2771例ADR 中，新的ADR 有20例（占0.72%），嚴重的ADR 有25例（占0.90%）。對于所出現的ADR 的處理措施主要針對不同的臨床表現進行分類處理，除5例死亡外，其余均可達到好轉和痊愈。ADR的分級、構成比及轉歸表5。

3 討論

3.1 ADR發生群體

發生腫瘤分子靶向藥物ADR 的患者年齡主要分布在41～70歲。原因主要為惡性腫瘤作為一種特殊的疾病主要發生于中老年人[8]，腫瘤患者身體各器官生理機能較差；加之中老年患者肝腎功能較年輕患者降低，影響了藥物在人體的代謝與排泄，故此年齡段的患者使用腫瘤分子靶向藥物更易導致ADR 的發生[9]。另外，ADR 發生率男女之比為1.6∶1，男性多于女性，可能與男性腫瘤患病率高于女性[8]，且使用腫瘤分子靶向藥物的男性患者基數較大有關。

表3 ADR累及器官或系統及臨床表現Tab 3 Organs or systems involved in ADR and its clinical manifestations

表4 12種腫瘤分子靶向藥物ADR累及器官或系統及主要臨床表現Tab 4 Organs or systems involved in ADR induced by 12 kinds of targeted drugs and main clinical manifestations

表5 ADR的分級、構成比及轉歸Tab 5 The classification，constituent ratio and outcome of ADR

3.2 ADR累及器官或系統

腫瘤分子靶向藥物ADR中，皮膚毒性居于首位，其發生機制可能與腫瘤分子靶向藥物的作用機制有關。表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑可與人體組織細胞的表面受體EGFR特異性結合，影響了表面生長因素（EGF）及其他配體正常的生理活性，從而抑制癌細胞的增殖，誘導癌細胞的凋亡[10]。同樣，EGFR在皮膚及皮下組織中也存在表達，尤其是毛囊的外根鞘、表皮的基底層、汗腺等。因此，腫瘤分子靶向藥物影響EGFR 表達及活性改變的同時可引起表皮異常生長與分化，導致相應ADR的發生[11]。

許多臨床研究的試驗結果提示，腫瘤患者的生存期及緩解率與腫瘤分子靶向藥物的皮膚ADR 之間存在顯著的正相關，臨床上可根據患者皮疹的嚴重程度來評價和預測腫瘤分子靶向藥物的治療效果[12]。最常見的表皮毒性為痤瘡性皮疹，主要以對癥治療和護理為主，用藥期間應保持皮膚濕潤，避免刺激與外傷，局部使用激素類或尿素軟膏。

腫瘤分子靶向藥物對消化系統的損害也很高，占28.84%，大多表現為惡心、嘔吐、腹瀉等。消化道毒性的發生機制是迷走神經對于攝入人體的可能的有毒物質形成的興奮與防御性反射。托烷司瓊、昂丹司瓊等藥物可有效緩解惡心和嘔吐，也可與地塞米松聯合使用。腹瀉的患者可服用止瀉藥，嚴重者應靜脈補充電解質和維生素[13]。

3.3 新的及嚴重的ADR

在2771例ADR 報告中，新的ADR 有20例，嚴重的ADR有25例，所占比例雖然很低，但仍不容忽視。例如，西妥昔單抗引起的肢端麻木、觸之有觸電感[14]，利妥昔單抗導致的頭麻木、恐慌感[15]，吉非替尼引起的精神錯亂[16]、腸梗阻[17]，厄洛替尼引起的眼睫毛增粗、增長、顏色加深并卷曲[18]等，這些新的ADR 在腫瘤分子靶向藥物的說明書中未提及，臨床醫師在患者應用該藥過程應給予關注。

嚴重的ADR 包括伊馬替尼引起的房室傳導阻滯[19]，拉帕替尼造成的心力衰竭[20]，貝伐單抗導致的胃腸道穿孔[21]；此外，其他嚴重的ADR還有竇性心動過緩、腸梗阻、昏迷、暈厥、休克等。共有5例患者死亡，其余病例雖對癥治療后好轉，但也不同程度延長了患者的療程。因此，在化療期間需要密切監測患者病情變化，一旦發現患者出現異常反應要立即停藥并及時對癥治療。

3.4 藥物品種與ADR數量

筆者檢索到的ADR文獻共涉及12種腫瘤分子靶向藥物，綜合分析表1與表4內容可見，除索拉非尼、曲妥珠單抗等幾種藥物外，腫瘤分子靶向藥物發生ADR 的數量與其在中國上市的時間大致呈正相關。依維莫司于2013年在中國上市，臨床應用時間尚短，而吉妥單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗、帕尼單抗、尼羅替尼、帕唑帕尼6種腫瘤分子靶向藥物至今未獲CFDA批準上市，故目前未檢索到此幾種藥物相關ADR報道。

本文的統計結果顯示，索拉非尼致ADR病例數量最多，占26.84%。其原因可能為索拉非尼是第一個FDA 批準上市的多靶點激酶抑制劑[22]，抗腫瘤的作用靶點包括Raf/MEK/ERK、VEGFR-2及VEGFR-3等多個靶點。當索拉非尼在抑制上述細胞信號傳導通路時，機體正常細胞也會也可能受到損傷，因此索拉非尼引起的ADR 可累及全身多個系統，比單靶點激酶抑制劑導致的ADR發生率高[23]。

隨著腫瘤生物學與分子生物技術的不斷發展，越來越多的分子靶向藥物應用于臨床，在腫瘤治療過程中發揮著至關重要的作用。目前的腫瘤分子靶向藥物還未達到十分精確的水平，應用時會對部分正常組織和細胞造成損傷，加上患者自身機能的個體差異從而引起一些ADR的發生。雖然毒性較傳統的化療藥物低，但仍應予以關注。由于大部分腫瘤分子靶向藥物在中國上市較晚，在臨床應用時間不長，相關的ADR報道較少，許多藥物潛在的毒副作用還需醫務人員在臨床使用過程中進行長期監測，提高ADR上報意識，并充分掌握救治及護理原則，減少腫瘤分子靶向藥物對患者的藥源性損害。

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