頭孢曲松致免疫性溶血的文獻分析

邵志偉，許 韋，李小東（淮北市人民醫院，安徽淮北 235000）

近年來，抗菌藥物致不良反應（ADR）始終高居首位，特別是關于頭孢曲松的ADR報道較多。頭孢曲松是第三代頭孢菌素類抗菌藥物，對大多數革蘭陽性菌和陰性菌具有較強的抗菌活性，且對β-內酰胺酶穩定，臨床主要用于敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷、敗血癥及生殖器感染的治療，目前該藥已作為治療淋病的一線藥物。盧今等[1]研究了國內專業學術期刊對頭孢曲松鈉致嚴重過敏反應的預警作用，證實頭孢曲松鈉可致免疫性溶血。為明確頭孢曲松與免疫性溶血的相關性，探索引起免疫性溶血的相關因素，降低ADR發生率及患者用藥風險，筆者對頭孢曲松致免疫性溶血的相關性進行了循證分析，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）頭孢曲松致免疫性溶血的病例報告；（2）頭孢曲松致免疫性溶血的綜述；（3）語種限制為中文和英文。

1.2 排除標準

（1）可檢索到但無法獲得全文的研究；（2）非科技論文統計源期刊。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、中國期刊全文數據庫（CNKI）和維普中文科技期刊數據庫，檢索時限均為建庫起至2014年2月。檢索詞包括“頭孢曲松”“溶血”“Ceftriaxone”“Hemolysis”等。

2 結果

2.1 PubMed數據庫檢索結果

通過PubMed數據庫檢索出相關英文文獻41篇，經閱讀文題和摘要，剔除文獻16篇，得到可納入文獻25篇（其中無法下載到全文6篇），通過下載全文最終獲得文獻19篇[2-20]（其中《中華醫學雜志》英文版1篇）。PubMed數據庫檢索結果詳見圖1。

圖1 PubMed數據庫檢索結果Fig 1 PubMed database retrieval results

2.2 中文數據庫檢索結果

通過CNKI 檢索出相關中文文獻57 篇，經閱讀文題和摘要，剔除文獻42篇，得到可納入文獻15篇，通過下載全文最終獲得文獻15 篇[21-35]。通過維普中文科技期刊數據庫檢索出相關中文文獻15 篇，經閱讀文題和摘要，剔除文獻12 篇（其中7 篇為CNKI 數據庫重復文獻），得到可納入文獻3 篇，通過下載全文最終獲得文獻3 篇[36-38]。共計納入中文文獻18篇[21-38]。中文數據庫檢索結果詳見圖2。

圖2 中文數據庫檢索結果Fig 2 Chinese database retrieval results

2.3 納入文獻基本信息

共檢索獲得文獻37篇[2-38]，其中英文文獻19篇[2-20]，中文文獻18篇[21-38]。納入文獻基本信息詳見表1。

表1 納入文獻基本信息Tab 1 Basic information of included literatures

2.4 納入患者基本信息

納入患者基本信息詳見表2。

表2 納入患者基本信息（例）Tab 2 Basic information of included patients（case）

2.5 納入患者ADR發生時間、處理和轉歸情況

納入患者ADR發生時間、處理和轉歸情況詳見表3（中文文獻中有1例患者因患有癲癇而放棄治療，轉歸情況不明）。

表3 納入患者ADR發生時間、處理和轉歸情況（例）Tab 3 ADR occurrence time，treatment and outcome of included patients（case）

2.6 評價結果

文獻報道[2-38]發現頭孢曲松可致免疫性溶血。誘導其發生的主要因素有：（1）與年齡有關。患者多為10歲以下兒童與60歲以上老人，其中10歲以下兒童患者20例，占比50%（20/40）；60歲以上老年患者12例，占比30%（12/40）；其他年齡段患者8例，占比20%（8/40）。可見，10歲以下兒童與60歲以上老年患者為誘發免疫性溶血的高危人群；（2）伴有基礎疾病。Lascari AD[3]報道1 例患兒患有慢性粒細胞性白血病；Borgna-Pignatti C[4]和Moallem HJ[6]各報道1 例患兒伴有艾滋病毒感染；Kakaiya R[10]、Schuettpelz LG[16]、Goyal M[18]均報道了各有1 例患兒伴有鐮狀細胞病；Imam SN[15]報道1例70歲老年患者伴有嚴重的心臟疾病和前列腺癌，并經過心臟介入治療植入2 根支架；黎艷等[21]報道1 例62 歲女性患者伴有肝炎后肝硬化、多發性肌炎、繼發性糖尿病等；閆美興等[23]報道1例51歲男性患者伴有肝硬化（失代償期），膽囊內膽泥淤積，有腹水形成，脾大并脾功能亢進，門脈高壓；李琴等[24]報道1例49歲男性患者伴有10余年慢性支氣管炎病史，支氣管擴張史4 年；束剛[26]報道1 例70 歲男性患者既往因高血壓、冠心病、糖尿病接受入院治療；黃玉玲[32]報道1 例68 歲女性患者既往有高血壓病10 余年，曾發生腦梗死。

3 討論

頭孢曲松結構中的甲基三嗪環側鏈具有潛在的低凝血酶原血癥的作用，引起溶血的機制主要為形成免疫復合物。靜脈滴注頭孢曲松后可在紅細胞中出現抗頭孢曲松IgM 抗體，形成藥物-抗藥物抗體免疫復合物，此復合物與紅細胞膜上的特異性靶蛋白結合，能激活補體系統，破壞紅細胞，導致紅細胞破裂，引起突然的大量的靜脈溶血反應，嚴重時可導致患者突然死亡。頭孢曲松誘發溶血性貧血的機制復雜，以免疫性溶血為主，且發生的主要人群為免疫功能低下或罹患血液疾病的未成年及老年患者。

頭孢曲松致兒童溶血時多出現面色蒼白、皮膚蒼黃、精神萎靡、反應差、哭鬧不安、食欲減退、脈搏無力、呼吸表淺等；致成人溶血時可出現胸悶、心悸、寒戰、高熱、腰部疼痛、小便為醬油色等。實驗室檢查血尿、蛋白尿、血紅蛋白值均低于正常值。患者血清學檢查Coombs 試驗為陽性。頭孢曲松致溶血的時間因個體差異而不同，引起溶血性反應以血管內溶血為主。

頭孢曲松致免疫性溶血性貧血十分罕見（發生率＜0.01%）[38]。若在使用此藥的過程中患者出現異常表現，應注意觀察尿液顏色并檢查血、尿常規，并與輸液反應相區分，一旦發現血尿應及時停用頭孢曲松，以防嚴重溶血發生。當發生溶血時，還應避免使用其他結構類似的頭孢菌素類藥物，防止交叉反應。應靜脈給予地塞米松或其他腎上腺皮質激素類藥物對抗免疫反應，輸注洗滌紅細胞并堿化尿液，必要時還應采取吸氧、予腎上腺素及尼可剎米等藥物進行搶救，降低患者的死亡率[38]。

頭孢曲松與免疫性溶血有一定的相關性，建議臨床謹慎使用頭孢曲松，特別是兒童、老年和有基礎疾病的患者，需密切觀察患者臨床癥狀。

[1]盧今，李鵬，沈愛宗.國內專業學術期刊對頭孢曲松鈉嚴重過敏反應的預警作用[J].中國藥房，2011，22（6）：481.

[2]Bernini JC，Mustafa MM，Sutor LJ，et al.Fatal hemolysis induced by ceftriaxone in a child with sickle cell anemia[J].J Pediatri，1995，126（5 Pt1）：813.

[3]Lascari AD，Amyot K.Fatal hemolysis caused by ceftriaxone[J].J Pediatri，1995，126（5 Pt1）：816.

[4]Borgna-Pignatti C，Bezzi TM，Reverberi R.Fatal ceftriaxone-induced hemolysis in a child with acquired immunodeficiency syndrom[J].Pediatr Infect Dis J，1995，14（12）：1 116.

[5]Scimeca PG，Weinblatt ME，Boxer R.Hemolysis after treatment with ceftriaxone[J].J Pediatri，1996，128（1）：163.

[6]Moallem HJ，Garratty G，Wakeham M，et al.Ceftriaxone-related fatal hemolysis in an adolescent with perinatally acquired human immunodeficiency virus infection[J].J Pediatri，1998，133（2）：279.

[7]Meyer O，Hackstein H，Hoppe B，et al.Fatal immune haemolysis due to a degradation product of ceftriaxone[J].Br J Haematol，1999，105（4）：1 084.

[8]Falezza GC，Piccoli PL，Franchini M，et al.Ceftriaxoneinduced hemolysis in an adult[J].Transfusion，2000，40（12）：1 543.

[9]Citak A，Garratty G，Ucsel R，et al.Ceftriaxone-induced haemolytic anaemia in a child with no immune deficiency or haematological disease[J].J Paediatr Child Health，2002，38（2）：209.

[10]Kakaiya R，Cseri J，Smith S，et al.A case of acute hemolysis after ceftriaxone immune complex mechanism demonstrated by flow cytometry[J].Arch Pathol Lab Med，2004，128（8）：905.

[11]Bell MJ，Stockwell DC，Luban NL，et al.Ceftriaxone-induced emolytic anemia and hepatitis in an adolescent with hemoglobin SC disease[J].Pediatr Crit Care Med，2005，6（3）：363.

[12]Demirkaya E，Atay AA，Musabak U.Ceftriaxone-related hemolysis and acute renal failure[J].Pediatr Nephrol，2006，21（5）：733.

[13]Kapur G，Valentini RP，Mattoo TK，et al.Ceftriaxone induced hemolysis complicated by acute renal failure[J].Pediatr Blood Cancer，2008，50（1）：139.

[14]Dinesh D，Dugan N，Carter J.Intravascular haemolysis in a patient on ceftriaxone with demonstration of anticeftriaxone antibodies[J].Intern Med J，2008，38（6）：438.

[15]Imam SN，Wright K，Bhoopalam N，et al.Hemolytic anemia from ceftriaxone in an elderly patient：a case report[J].J Am Med Dir Assoc，2008，9（8）：610.

[16]Schuettpelz LG，Behrens D，Goldsmith MI，et al.Severe ceftriaxone-induced hemolysis complicated by diffuse cerebral ischemia in a child with sickle cell disease[J].J Pediatr Hematol Oncol，2009，31（11）：870.

[17]YE W，LIU CW.A case of ceftriaxone-induced haemolysis complicated by acute portal vein thrombosis[J].Chin Med J（Engl），2011，124（1）：152.

[18]Goyal M，Donoghue A，Schwab S，et al.Severe hemolytic crisis after ceftriaxone administration[J].Pediatric Emergency Care，2011，27（4）：322.

[19]Guleria VS，Sharma N，Amitabh S，et al.Ceftriaxone-induced hemolysis[J].Indian J Pharmacol，2013，45（5）：530.

[20]Liu W，Yu D.Adverse drug reactions during ceftriaxone treatment can cause severe hemolysis[J].Pediatr Allergy Immunol，2014，25（1）：101.

[21]黎艷.靜脈注射頭孢曲松鈉致急性溶血反應1例[J].廣東藥學，2001，11（1）：30.

[22]葉瑛，張伊璜.鐮狀細胞貧血兒童用頭袍曲松引起嚴重溶血[J].國際內科學雜志，2001，28（3）：132.

[23]閆美興，付婷.頭孢曲松致發熱及溶血[J].藥物不良反應雜志，2005，7（4）：292.

[24]李琴，楊鵬增，萬秦.頭孢曲松鈉致溶血1例[J].臨床急診雜志，2005，7（6）：40.

[25]張俊忠，郭首兵.頭孢曲松致血管內溶血及肝腎功能損害[J].藥物不良反應雜志，2007，9（1）：47.

[26]束剛.頭孢曲松鈉致嚴重溶血1例[J].四川醫學，2008，29（8）：1 100.

[27]陳桂梅.兒童靜脈滴注頭孢曲松鈉出現急性溶血性貧血[J].藥物不良反應雜志，2008，10（4）：290.

[28]周炳燁.頭孢曲松鈉致自身免疫性溶血性貧血輸血治療1例[J].中國醫學創新，2010，7（1）：188.

[29]劉艷，張碧麗.頭孢曲松鈉致兒童自身免疫性溶血性貧血3例[J].現代藥物與臨床，2011，26（1）：72.

[30]王雨萍，林宏.頭孢曲松鈉致嬰兒溶血性貧血[J].藥物不良反應雜志，2011，13（1）：55.

[31]孫寶玉.頭孢曲松鈉致急性致死性溶血死亡1例分析[J].中國醫院藥學雜志，2012，32（7）：568.

[32]黃玉玲，楊輝，許滄海.頭孢曲松鈉致急性溶血性貧血伴多器官功能衰竭[J].藥物不良反應雜志，2012，14（2）：109.

[33]鄔亞蘋，吳秀紅，師占強.成功搶救頭孢松鈉致嚴重溶血反應1例報告[J].臨床醫學，2013，33（8）：99.

[34]陳湘，陳亞媚.頭孢曲松鈉不良反應致死的原因分析[J].安徽醫藥，2007，11（9）：854.

[35]閆雪蓮，張翠蓮，李大魁.頭孢曲松所致免疫性溶血性貧血的臨床特點及防治[J].藥物不良反應雜志，2009，11（6）：420.

[36]翟英慧，郝詠剛.頭孢曲松鈉致急性溶血性腎衰竭[J].藥物不良反應雜志，2006，8（2）：143.

[37]葉建紅.頭孢曲松致免疫性溶血性貧血1例[J].中國誤診學雜志，2006，6（12）：2 445.

[38]劉芳.頭孢曲松鈉致溶血1例[J].中國民康醫學，2009，21（12）：1 460.