羅紅霉素與氨溴索聯合用于呼吸道感染的研究進展

羅夢林，顧 鵬，張恩娟（第三軍醫大學新橋醫院，重慶 400037）

羅紅霉素[1]為半合成的14元環大環內酯類抗菌藥物，其抗菌活性與紅霉素相似，對革蘭陽性菌的作用較紅霉素略差，對嗜肺軍團菌的作用較紅霉素強，對肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲支原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強[2-3]。氨溴索[4]作為黏液溶解劑，能增加呼吸道黏膜漿液腺的分泌，減少黏液腺分泌，從而降低痰液黏度，還可促進肺表面活性物質的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易于咳出[5]。近年來，臨床常將兩藥聯合用于呼吸道感染的治療。筆者查閱了PubMed、EMBase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數據庫、維普中文數據庫中的相關文獻，就兩藥聯合應用的研究進展作一綜述[6]，以為臨床治療呼吸道感染提供參考。

1 羅紅霉素氨溴索片組方依據

羅紅霉素氨溴索片屬于復方制劑，臨床常用于治療細菌性慢性支氣管炎急性發作、支氣管肺炎、典型性病原體肺炎及伴有痰液黏稠等。該藥品在國外上市的規格為：每片180 mg，含有羅紅霉素150 mg、鹽酸氨溴索30 mg。目前，國內臨床試驗與國外上市的規格相同。氨溴索具有對肺部多重保護作用的專屬特點[7-8]，羅紅霉素與氨溴索制成復方制劑，在藥理藥效上具有協同作用，氨溴索可以增加肺中藥物濃度。為了了解兩者是否存在藥動學的相互作用，反映藥物間的相互作用（通過單用與合用比較）和藥劑學（如輔料）的影響而產生的相互作用（通過復方與合用的比較），筆者檢索國內外數據庫，發現目前尚無有關羅紅霉素與氨溴索體內相互作用的報道，但大鼠實驗中發現氨溴索可增加其肺中羅紅霉素的濃度[9]，在人體中是否也有此現象，需要進一步試驗來證實。

2 羅紅霉素聯合氨溴索在呼吸道感染性疾病中的應用研究

2.1 羅紅霉素氨溴索片治療下呼吸道感染的臨床研究

呼吸道感染的治療原則通常為在充分排出痰液基礎上進行抗感染治療，這樣抗感染治療才會更加有效。國內一些研究也嘗試探究羅紅霉素氨溴索片兩藥聯合的復方制劑治療呼吸道感染是否在有效性及安全性上有所優勢。某對照試驗設計使用羅紅霉素氨溴索分散片治療急性下呼吸道細菌性感染。結果顯示，兩藥聯用祛痰療效的臨床控制率為82.5%，而羅紅霉素單藥使用的臨床控制率為68.3%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01）[10]，提示兩藥聯合使用祛痰療效顯著優于羅紅霉素單藥；咳痰相關癥狀的消失時間分別為（6±3）d以及（7±2）d，兩組比較差異有統計學意義（P＝0.022），提示兩藥聯合使用明顯優于羅紅霉素單藥；兩組臨床綜合療效分別為65.8%和59.2%，差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩藥聯用療效與羅紅霉素單藥相當；全部病例均未發生嚴重不良反應，輕度的不良反應考慮來自于羅紅霉素，表現為惡心、納差。兩藥聯合組不良反應發生率為5.0%，而羅紅霉素單藥組為8.3%，差異無統計學意義（P＞0.05），說明兩藥聯合使用安全性與羅紅霉素單藥相當。

2.2 羅紅霉素聯合氨溴索用于慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重期的治療

COPD是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。其加重期的治療方案多采用機械通氣，但有部分患者仍得不到緩解。COPD 急性加重期病因多種多樣，包括炎癥反應、抗蛋白酶失衡、氧化/抗氧化失衡等。其中，致病菌引起的急性炎癥反應占據重要環節[11]。羅紅霉素是第二代大環內酯類抗菌藥物，在紅霉素的基礎上增強了抗菌活性，減小了毒副作用；同時，它還具有除抗菌活性以外的抗炎及免疫調節作用[12]。氨溴索為溴己新在人體的代謝產物，能促進呼吸道黏膜漿液腺的分泌，斷裂痰中黏多糖纖維，使痰液稀薄易于咳出；此外，還可以增加纖毛擺動，改善纖毛與無纖毛區的黏液在呼吸道中的運輸；激活Ⅱ型細胞合成表面活性物；與抗菌藥物合用時可以提高抗菌藥物在肺組織的濃度。有研究以羅紅霉素聯合氨溴索治療COPD加重期患者，結果臨床有效率：治療組（90.8%）vs 對照組（77.3%，P＜0.01）；細菌清除率：治療組（93.9%）vs 對照組（57.5%，P＜0.01），差異均有統計學意義。說明羅紅霉素聯合氨溴索治療COPD加重期患者在臨床有效率、病原菌清除率等方面療效顯著。此外，兩藥價格均較低廉，不會給患者帶來嚴重的經濟負擔，成本-效果比也較好[13]。

2.3 羅紅霉素聯合氨溴索用于COPD穩定期的治療

COPD 是一種常見的、難以治療的慢性呼吸系統疾病，發病率逐年上升。目前，很多醫師較重視其急性期治療卻忽略了穩定期治療，探討一種切實可行的治療方法已成為該病穩定期治療的迫切需要。有臨床研究使用羅紅霉素聯合氨溴索口服液治療COPD 穩定期患者，取得了較好的療效。試驗證實，羅紅霉素聯合氨溴索口服液治療COPD穩定期，兩組患者的肺功能、痰涂片、6 min 步行試驗結果顯著優于治療前，且聯用組療效顯著優于單用組，兩組比較差異有統計學意義。說明羅紅霉素聯合氨溴索口服液治療COPD穩定期患者，可以改善患者病情，有較好療效[14]。兩藥聯合不僅可以減少炎性反應，還能祛痰、平喘、鎮咳，減少有害刺激物的產生，明顯的改善肺功能[15]。

3 羅紅霉素聯合氨溴索的藥動學相關研究

由于羅紅霉素為大環內酯類抗菌藥物，為較典型時間依賴性抗菌藥物，給藥次數與氨溴索藥動學應相似，以使兩藥聯用達到更好療效。羅紅霉素/鹽酸氨溴索在處方、工藝、穩定性方面各不相同，將兩單藥組成復方后，由于采用了相同的處方與工藝，與兩單藥相比，該復方中兩主藥的溶出度、體內吸收程度、吸收速度等都有可能不同。因此，有必要進行本復方與同時服用兩單藥的藥動學比較研究，以證實組方后主要的吸收程度與速度不劣于兩單藥；同時，還應進行與僅服用一種單藥的藥動學的比較研究，以提供兩主藥在體內相互影響與否的藥動學數據。Hang TJ[16]等于2007年發表在《Clinica Chimica Acta》上的一篇文章報道了使用液相色譜串聯質譜法（LC-MS/MS）快速測定羅紅霉素/鹽酸氨溴索復方制劑在12位健康的成年男性的藥動學特點，對兩種藥物的峰濃度（Cmax）、達峰時間（tmax）、半衰期（t1/2）、時間曲線下面積（AUC）等數據進行方差分析。結果，上述各指均無顯著性差異（P＞0.05），說明兩藥聯合制劑不會影響口服吸收和生物等效性，兩種藥物在藥動學上無明顯的相互作用。由于該研究報道兩藥復合制劑的人體藥動學數據全來自男性，并無女性相關的藥動學特點，且僅能從說明書上發現兩藥給藥次數相似，因此復合制劑藥動學是否優于兩藥單方制劑還值得進一步研究。

4 結語

本文綜述了羅紅霉素聯合氨溴索在呼吸道感染以及COPD穩定期和急性加重期的治療進展，結果國內外研究證實聯合治療優于單藥治療，特別是對于需要口服多種藥物治療的患者，復方制劑能明顯的降低服藥的數量，提高患者用藥依從性。除外呼吸道感染和COPD外，也有文獻報道了兩藥聯合用于支氣管擴張穩定期的治療[17]，發現兩藥聯合使用能有效改善患者生活質量評分、呼吸困難評分及胸部CT影像學相關評分。同時，本文也回顧了復方制劑中兩藥的藥效及藥動學的相互作用，特別是對呼吸道感染合并痰多的患者，在藥效學上兩藥不僅能充分的發揮自身的藥理學作用，而且能從多種機制相互作用，提高抗菌藥物的肺組織濃度，從而達到增加療效的目的；在藥動學上，目前人體藥動學數據仍然較局限，但僅有的數據結果顯示，兩藥藥動學數據一致性很強，藥動學上無明顯的相互作用[18-20]。

現有針對羅紅霉素與氨溴索聯合應用的研究還存在一些不足[21]，如各研究納入患者數還較少，缺乏大樣本、多中心研究，且各種研究設計存在著很多方法學上的缺陷。另外，研究所選對照組往往采用的是羅紅霉素分散片，由于國內生產該藥的廠商較多，產品質量參差不齊，因此臨床有效性橫向對比缺乏統一性。

對于未來兩藥復方或聯合用藥臨床研究的期望首先應該有統一的藥劑學的設計，規范復合制劑的劑型；其次，應該規范研究設計，最好做到多中心、隨機、盲法至少為雙盲的嚴格的臨床研究，以提高臨床研究可信度；此外，最好做到大樣本數據分析，以便達到統計學差異和提高結果信服力。

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