吉西他濱聯合奧沙利鉑治療化療無效的淋巴瘤的臨床觀察

馬海燕，徐 穎（解放軍第91中心醫院，河南焦作 454003）

淋巴瘤是一組起源于淋巴結或其他淋巴組織的惡性腫瘤，在臨床上有部分患者經2種或2種以上化療藥物治療后仍為無效。研究發現，二線藥物治療淋巴瘤有一定的緩解率，但完全緩解率不足30%[1]。目前，臨床上尚無確切的二線治療方案。但是Gopal AK等[2]認為，以吉西他濱為主的治療方案治療淋巴瘤具有較好的臨床療效。吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成S期的腫瘤細胞，可抑制G1期向S期發展。奧沙利鉑是一種新型鉑類抗癌藥物，可通過產生水化衍生物作用于DNA，使鏈內和鏈間發生相互交聯，從而抑制DNA的合成，產生細胞毒性作用和抗腫瘤活性。筆者觀察了吉西他濱聯合奧沙利鉑治療化療無效的淋巴瘤患者的臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月－2013年10月我院收治的60 例淋巴瘤患者，均為2種或2種以上化療藥物治療后仍無效者。所有患者均經病理形態學確診[3]。其中，男性39 例，女性21 例；年齡27～78歲，平均（45.4±5.4）歲；體力狀況（ECOG）評分：0分38例，1 分19 例，2 分3 例；霍奇金淋巴瘤19 例，非霍奇金淋巴瘤41例（彌漫性大B細胞型18例，套細胞型6例，外周T細胞型8例，間變性大細胞型6 例，其他3 例）。納入標準：1）預計生存期＞3 個月；2）1 個月內未行放化療、激素等藥物治療，且存在下述情況之一者：①化療后腫瘤體積較治療前縮小＜50%或病變進展者；②化療后完全緩解，但半年內復發者；③完全緩解后復發≥2 次者；④造血干細胞移植后復發者。排除標準：1）心、肺、肝、腎功能不全者；2）結締組織病者；3）出血性疾病者；4）使用西妥昔單抗等靶向藥物治療等。按隨機數字表法將所有患者均分為觀察組和對照組。兩組患者性別、年齡、ECOG評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

對照組患者給予吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：0.2 g）1 000 mg/m2，d1、d8靜脈滴注30 min；觀察組患者在對照組基礎上給予奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）130 mg/m2，d1靜脈滴注2～6 h。兩組患者在治療同時均給予還原型谷胱甘肽（山東綠葉制藥有限公司）1.2 g 靜脈滴注，昂丹司瓊（齊魯制藥有限公司）8 mg 肌肉注射。21 d 為一療程，治療2個療程后評價療效。

1.3 療效判定標準[4]

根據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效標準進行評價。（1）完全緩解：腫瘤完全消失；（2）部分緩解：腫瘤體積較治療前縮小≥50%；（3）病變穩定：腫瘤體積較治療前縮小≥25%且＜50%；（4）病變進展：腫瘤體積較治療前縮小＜25%或出現新的病灶。總有效率＝（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

1.4 毒性反應[5]

參照美國國立癌癥研究院不良事件通用毒性標準第3 版（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Adverse Events Version 3.0，NCI-CTCAE V3.0）對抗癌藥物常見毒性反應進行評價。

1.5 統計學方法

1.6 隨訪

隨訪兩組患者3個月、6個月的生存率。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者毒性反應比較

兩組患者毒性反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（case）

表3 兩組患者毒性反應比較[例次（%）]Tab 3 Comparison of toxic reaction between 2 groups[case number（%）]

2.3 兩組患者生存率比較

兩組患者3 個月生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者6個月生存率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者生存率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of survival rate between 2 groups [case（%）]

3 討論

淋巴瘤是一種可以部分治愈的腫瘤，由于受個體差異等因素的影響，部分患者治療后仍無效或復發，因此對于復發或初始治療無效的患者需采用二線治療方案。目前，關于淋巴瘤治療化療無效的機制尚不明確，可能的原因有[6-7]：（1）多藥耐藥（MDR），基因與P-糖蛋白表達增高；（2）凋亡基因與耐藥難治，Bcl-2編碼的P26-Bcl-2表達增高；（3）特異性激活蛋白激酶C（PKC）活性增強；（4）抑癌基因抑制，野生型p53基因受到抑制；（5）細胞生活環境的變化。同時，還可能受到年齡≥50歲、≥3個淋巴結區域受累、巨大腫塊（直徑＞10 cm）或縱膈大腫塊（＞第6胸椎下緣水平胸腔橫徑的1/3）等因素影響。

目前，臨床上有多種二線治療方案用于治療化療無效的淋巴瘤，但均缺乏較好的耐受性，因此尋找具有更好耐受性的治療方案是臨床研究的重點。錢均強[8]等研究發現，吉西他濱單用或聯用均可作為淋巴瘤治療的二線藥物，且具有較好的臨床療效。吉西他濱是一種二氟核苷類抗腫瘤及細胞周期特異性抗代謝類藥物[9]，可通過磷酸化生成吉西他濱一磷酸鹽、二磷酸鹽與三磷酸鹽，其中吉西他濱二磷酸鹽可抑制核糖核苷酸還原酶，降低脫氧核苷酸量。由于二磷酸鹽消耗引起三磷酸鹽降低及一磷酸鹽及二磷酸鹽增加，進而降低脫氧核苷酸量，阻止DNA 鏈合成及其發生斷裂，使腫瘤細胞死亡。因此，吉西他濱治療效果與治療劑量無明顯相關性[10-11]。

本研究結果顯示，觀察組患者總有效率、6 個月生存率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義；而兩組患者毒性反應發生率、3 個月生存率比較，差異無統計學意義。此結論與相關文獻結果一致[12]。安全性方面，有動物實驗發現，每天給予吉西他濱會導致實驗大鼠死亡，且其抗癌活性不明顯；但當每3～4 d給1 次藥時，在非致死量條件下，對腫瘤模型鼠有很好的抗癌活性[13]。王永領等研究[14]發現，奧沙利鉑與順鉑及卡鉑相比，腎臟毒性、骨髓毒性均較低，且與DNA結合較快。一般而言，順鉑存在48 h 后的延遲相，而奧沙利鉑在給藥1 h 后即可監測到其存在。

綜上所述，吉西他濱聯合奧沙利鉑治療化療無效的淋巴瘤較單用吉西他濱療效更好，安全性亦較好，可有效提高患者生存率。但是，由于本研究納入樣本量較小，此結論尚需大樣本、多中心研究進一步驗證。

[1]Zinzani PL，Venturini F，Stefoni V，et al.Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients：evaluation of the long-term outcome[J].Ann Oncol，2010，21（4）：860.

[2]Gopal AK，Press OW，Shustov AR，et al.Efficacy and safety of gemcitabine，carboplatin，dexamethasone，and rituximab in patients with relapsed/refractory lymphoma：a prospective multicenter phase Ⅱstudy by the Puget Sound Oncology Consortium[J].Ieuk Lymphoma，2010，51（8）：1 523.

[3]王志輝，夏忠軍，李蘇，等.吉西他濱聯合奧沙利鉑及左旋門冬酰胺酶對Ⅰ/Ⅱ期結外NK/T 細胞淋巴瘤的近期療效及安全性分析[J].廣東醫學，2011，32（2）：240.

[4]Wagner JY，Schwarz K，Schreiber S，et al.Myeloablative anti-CD20 radioimmunotherapy+/-high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell support for relapsed/refractory B-cell lymphoma results in excellent long-term survival[J].Oncotarget，2013，4（6）：899.

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[7]Zinzani PL，Venturini F，Stefoni V，et al.Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients：evaluation of the long-term outcome[J].Ann Oncol，2010，21（4）：860.

[8]錢均強，劉賢明.GOX方案與DICE方案二線治療非霍奇金淋巴瘤的臨床對比研究[J].中國腫瘤臨床，2010，37（13）：760.

[9]楊建良，石遠凱，何小慧，等.吉西他濱聯合奧沙利鉑對多種化療方案治療失敗后淋巴瘤患者的療效及安全性評價[J].中華腫瘤雜志，2014，36（2）：137.

[10]陳蕾，劉國靜，孟潔，等.彌漫性大B細胞淋巴瘤R-BECHOP方案治療近期療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2013，20（21）：1 668.

[11]吳國林，汪曉虹，宋浩，等.吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松±利妥昔單抗挽救治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].中華臨床醫師雜志，2013，7（22）：10 333.

[12]許亞梅，白樺，郭健，等.惡性淋巴瘤中醫辨證治療[J].世界中醫藥，2013，8（8）：963.

[13]Kim YH，Hirabayashi M，Togashi Y，et al.Phase Ⅱstudy of carboplatin and pemetrexed in advanced non-squamous，non-smallcell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2012，70（2）：271.

[14]王永領，黃韻紅，吳濤，等.DHAOx方案治療難治性或復發性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J].中國藥房，2011，22（10）：911.