不同劑量阿法骨化醇治療IgA腎病的臨床觀察

李六生，劉蘭香，謝 希，閆志群（三峽大學人民醫院/宜昌市第一人民醫院腎內科，湖北宜昌 443000）

IgA 腎病（IgAN）是亞洲國家最常見的原發性腎小球疾病，現已證實IgAN 并非良性疾病，約30%～40%患者在確診IgAN 后的10～20 年需進行腎臟替代治療[1]。由于IgAN 發病機制尚未完全闡明，到目前為止臨床上尚缺乏統一的、特異的治療方案。近年來有研究證實，活性維生素D 能減少慢性腎臟疾病患者的蛋白尿[2]，具有保護腎功能的作用，已作為IgAN治療新的嘗試[3]，但使用何種劑量更有效尚不明確。為此，在本研究中筆者針對已經使用足量腎素血管緊張素系統（RAS）阻滯藥尿蛋白穩定的IgAN 患者，給予不同劑量的阿法骨化醇，并比較了其臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011 年10 月－2013 年11 月我院收治的IgAN 患者62 例。納入標準：（1）腎活檢確診為IgAN，Lee 氏分級Ⅱ～Ⅲ級；（2）足量的RAS阻滯藥治療時間＞3個月，血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）以內；（3）24 h 尿蛋白定量（24 hUTP）穩定在非腎病綜合征蛋白尿范圍（0.5～3.0 g/d），腎小球濾過率＞50 ml/（min·1.73 m2）；（4）血清鈣（Ca）小于2.45 mmol/L。排除標準：（1）狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎及乙型肝炎相關性腎炎等繼發性IgAN 者；（2）對阿法骨化醇過敏或不能耐受者；（3）計劃妊娠婦女；（4）使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑者；（5）合并其他并發疾病者（慢性肝病、嚴重心腦血管疾病、惡性高血壓、缺血性腎病）。按隨機數字表法將所有患者均分為對照組和觀察組。兩組患者性別、年齡、病程、平均動脈壓（MAP）、尿蛋白、血肌酐（Scr）、Lee氏分級、RAS阻滯藥使用比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經我院醫學倫理委員會的批準，所有患者或其家屬均知情同意且簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

1.2 治療方法

兩組患者均給予低鹽、低脂、優質低蛋白飲食，維持原有RAS 阻滯藥雙倍劑量不變等常規治療。在此基礎上，對照組患者給予阿法骨化醇膠丸（中美合資昆明貝克諾頓制藥公司規格：0.25 μg/粒）0.25 μg，口服，qd；觀察組患者給予阿法骨化醇膠丸（廠家相同）0.5 μg，口服，qd。合并高血壓患者在血壓不達標的情況下加服長效鈣離子拮抗劑控制血壓。兩組患者療程均為12周。

1.3 觀察指標

觀察兩組患者治療前后血清胱抑素C（Cys-C）、血尿素氮（BUN）、Scr、Ca、血磷（P）、血全段甲狀旁腺激素（iPTH）、24 hUTP、MAP 及不良反應發生情況。MAP＝舒張壓+1/3（收縮壓－舒張壓）。

1.4 療效判定標準[4]

（1）完全緩解：24 hUTP＜0.2 g，腎功能正常；（2）基本緩解：24 hUTP≥0.2 g，但較治療前減少≥50%，腎功能正常或基本正常；（3）好轉：24 hUTP 較治療前減少≥25%且＜50%，腎功能正常或有改善；（4）無效：未達上述指標或惡化。總有效率＝（完全緩解例數+基本緩解例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS16.0統計學軟件對所得數據進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups（case）

2.2 兩組患者治療前后Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP比較

治療前兩組患者Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者Cys-C、24 hUTP 均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后BUN、Scr比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP 比較（）Tab 3 Comparison of the changes of Cys-C，BUN，Scr and 24 hUTP between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP 比較（）Tab 3 Comparison of the changes of Cys-C，BUN，Scr and 24 hUTP between 2 groups before and after treatment（）

與同組治療前比較：＊P＜0.05；與對照組治療后比較：#P＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.05；vs.control group after treatment：#P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血Ca、P、iPTH、MAP比較

兩組患者治療前后Ca、P、iPTH、MAP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后血Ca、P、iPTH、MAP比較（）Tab 4 Comparison of the changes of serum Ca，P，iPTH and MAP between 2 groups before and after treatment（）

表4 兩組患者治療前后血Ca、P、iPTH、MAP比較（）Tab 4 Comparison of the changes of serum Ca，P，iPTH and MAP between 2 groups before and after treatment（）

2.4 不良反應

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。

3 討論

IgAN 是多因素參與的免疫相關性腎小球疾病，其臨床、病理表現及預后具有多樣性，治療方法及反應存在較大差異。因此，選擇有效、合理的IgAN 防治方案是當前全球腎臟疾病領域關注的熱點。多項大樣本的研究證實，持續性的蛋白尿既是IgAN 的一個臨床癥狀，也是影響IgAN 進展的獨立危險因素[5-6]。因此，降低蛋白尿是治療IgAN 的重要靶點之一。RAS阻滯藥具有減少蛋白尿，改善腎臟病理結構，延緩腎功能進展的作用，但RAS 阻滯藥并非治療IgAN 的特異性藥物。臨床觀察發現，不同患者對RAS 阻滯藥治療反應存在較大差異，約有40%～60%的IgAN 患者對RAS 阻滯藥的治療呈低反應[7]，且停藥后易反復。對于經過3～6 個月足量的RAS阻滯藥治療后，24 hUTP仍≥1 g者，是否使用激素或免疫抑制劑治療IgAN 仍然存在爭論[8]。從現有的臨床研究來看，仍需大樣本且具有長期預后評估的隨機對照研究進一步明確激素或免疫抑制劑在IgAN 應用中的適宜人群、治療的有效性和安全性[9]。另外，長期使用激素或免疫抑制劑可誘發重癥感染、骨髓抑制、骨質疏松等嚴重不良反應，因此限制了該治療方案的臨床應用，故尋找IgAN新的治療方法具有重要的臨床意義。

阿法骨化醇主要成分是1α-羥基維生素D3，口服經小腸吸收后在肝內經25 羥化酶作用轉化為1，25-（OH）2D3，又稱活性維生素D。該藥主要通過對骨骼、腎臟、小腸等靶器官作用進行鈣磷代謝調節，臨床主要用于骨質疏松、甲狀旁腺功能亢進、維生素D 缺乏癥和腎性骨病等的治療。近期的動物實驗及基礎研究發現，活性維生素D除具有抑制腎素活性、調節免疫功能外，可通過核因子κB 信號，抑制腎臟局部炎癥反應[10]。此外，維生素D 及其類似物還可通過單獨或者聯合介導來發揮抗增殖、抗纖維化、調節細胞凋亡、介導免疫反應的作用，從而達到保護腎功能的目的[11]。Zhang Y等[12]對鏈脲霉素誘導的糖尿病小鼠的研究顯示，活性維生素D 及其類似物具有對足細胞的保護作用，可明顯減少蛋白尿和減輕腎小球硬化。

慢性腎臟病患者應用活性維生素D可以通過激活維生素D 受體而降低蛋白尿。Fishbane S 等[13]在一項納入61 例尿蛋白患者的對照研究中采用帕立骨化醇1 μg/d治療6個月，發現對照組患者尿蛋白上升2.9%，治療組患者尿蛋白下降17.6%（P＜0.05）。另一項小規模單中心的非對照研究發現，使用骨化三醇0.5 μg，1周2次，可降低IgAN的尿蛋白，同時降低轉化生長因子β[14]。有研究表明，較大劑量的活性維生素D 具有更強的降低尿蛋白的療效[15]。雖然活性維生素D在IgAN患者中的作用得到證實，但治療IgAN所需要的活性維生素D及其類似物的合理劑量及安全性還需進一步明確。基于阿法骨化醇的臨床作用特點，在本研究中筆者嘗試在已使用足量RAS 阻滯藥尿蛋白穩定的IgAN患者中，給予不同劑量阿法骨化醇治療IgAN，研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義，此結論與文獻報道結果一致[3]。本研究結果還顯示，治療后兩組患者Cys-C、24 hUTP均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義。提示阿法骨化醇降低蛋白尿、保護腎功能具有劑量依賴性，但還需大型、多中心、長期隨訪的臨床試驗來驗證。此外，阿法骨化醇還具有抑制RAS 作用，因此兩組患者治療后MAP 有輕度下降，但差異無統計學意義，這可能與治療時間較短、對血壓影響不顯著有關。此外，兩組患者治療前后Ca、P、iPTH 比較差異也無統計學意義。安全性方面，兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生。

綜上所述，大劑量阿法骨化醇可更有效地降低IgAN患者尿蛋白水平、保護腎功能，且安全性較好。

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