利噻膦酸鈉治療絕經期婦女骨質疏松癥療效的Meta分析

韋侃侃，朱泓霞，王雪鋒（1.鄭州大學第四附屬醫院藥學部，鄭州 450044；.余姚市第二人民醫院，浙江余姚 315400）

絕經期婦女骨質疏松癥是一種與雌激素分泌不足有關的原發性骨質疏松，由破骨細胞介導的高轉換型骨丟失，以骨量減少、骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病，多發生于50～70歲。補充雌激素、雌激素替代療法、雌孕激素替代療法是臨床通常采用治療絕經期婦女骨質疏松的方法，但其卻有潛在的危險性[1]。利噻膦酸鈉屬第三代二膦酸鹽，有很強的抑制骨吸收作用，它主要作用于骨骼中的破骨細胞，影響破骨細胞內某些酶或信號傳遞，使得蛋白或膜轉運受阻，破骨細胞形成減少，誘導細胞凋亡。此外，它也可作用于成骨細胞和未明確的因子來影響破骨細胞的骨吸收，還可直接影響成骨細胞的分化增殖來調節骨代謝[2]。近年來，我國臨床期刊報道了相當數量的利噻膦酸鈉治療絕經期婦女骨質疏松癥的隨機對照研究（RCT），但是大部分RCT 均為小規模的臨床試驗，數據零散、入選病例少，說服力不足。循證醫學是采用統計學的方法對相關臨床研究進行質量評價和數據定量分析，是國際上公認的最佳證據等級。近年來，我國采用循證醫學的方法對多種藥物的臨床療效進行系統評價，為臨床推廣提供理論依據[3-5]。因此，本文擬采用Meta分析方法對利噻膦酸鈉治療絕經期婦女骨質疏松癥的有效性和安全性進行系統評價，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 自然絕經1年以上的婦女。經測定，腰椎骨密度（BMD）符合骨量減少或骨質疏松癥診斷標準，無嚴重的器質性內分泌、消化、心血管、精神、神經系統疾病和活動性骨關節病以及其他需長期治療的慢性疾病，肝、腎功能正常。治療前6 個月，未使用過其他影響骨代謝的藥物，無嗜煙和酗酒史。治療前試驗組與對照組患者年齡、性別、部分癥狀和體征、實驗室檢查、并發癥及合并基礎疾病情況比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.1.3 干預措施 試驗組患者在常規補鈣（鈣維D咀嚼片、鈣爾奇D片、維生素D3/碳酸鈣顆粒等）治療的基礎上加用利噻磷酸鈉5 mg或10mg，每日1次，口服；對照組患者在常規補鈣治療的基礎上加用安慰劑。

1.1.4 結局指標 ①有效率（腰椎BMD 變化百分數上升＞2.0%）；②BMD 變化值；③骨代謝指標變化值。以有效率和BMD變化百分數為主要結局指標，以骨代謝指標變化值為次要結局指標。其中，骨代謝指標主要包括血清骨鈣素（BGP）、血鈣（Ca）、堿性磷酸酶（ALP）、及尿Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽與肌酐比值（NTX/Cr）。

1.1.5 排除標準 原始資料為非公開發表的文獻、非RCT 研究、動物試驗、綜述、重復報道的研究文獻等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library（2013 年第3 期）、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫，檢索年限均為1995年1月－2013年7月。檢索主題詞包括“利噻膦酸鈉”“絕經后骨質疏松癥”“risedronate sodium”“postmenop ausal osteo porosis”。以CNKI為例，具體檢索策略詳見圖1。

圖1 CNKI檢索策略圖Fig 1 Strategy of literature retrieval of CNKI

1.3 文獻資料提取

由兩位研究者獨立依據預先制訂的文獻納入與排除標準對檢索出的引文信息進行篩選，提取內容主要包括第一作者姓名、發表時間、診斷與排除標準、對照組和試驗組采用的治療措施、結局指標、藥品不良反應發生例數及發表期刊等。剔除明顯不合格的文獻，對肯定和不能肯定的文獻檢索全文后再進行篩選。如果文獻中提供的信息不全面，或者有疑問、有分歧，通過與作者聯系獲得信息后再決定取舍。如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協助解決。

1.4 文獻質量評價

根據“Cochrane 5.1 系統評價員手冊”和Jada 評分量表制定方法學質量評價表，對所有納入文獻進行評分。①隨機序列的產生。恰當：計算機產生的隨機數字或類似方法（2 分）；不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法（1分）；不恰當：采用交替分配的方法如單雙號（0分）。②隨機化隱藏。恰當：中心或藥房控制分配方案，或用序列編號一致的容器，或現場計算機控制，密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法（2 分）；不清楚：只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案（1分）；不恰當或未使用：交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施（0分）。③盲法。恰當：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2 分）；不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1分）；不恰當：未采用雙盲或盲的方法不恰當。④撤出與退出。描述了撤出或退出的數目和理由（1分）；未描述撤出或退出的數目或理由（0分）?？偡?分，其中0分為非隨機研究，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。通過討論解決所有分歧。

1.5 統計學方法

應用Rev Man 5.2 統計軟件進行統計學分析處理。計數資料采用比值比（OR）、計量資料采用均數差（MD）統計，兩者均以95%可信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，顯著水平為α＝0.01。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間異質性無統計學差異，采用固定效應模型（Fixed effects model）進行分析；如果P＜0.10，I2＞50%，表明各研究間存在明顯異質性，采用隨機效應模型分析（Randomized effects model），并分析異質性原因。此外，采用敏感性分析檢測Meta 分析結果的穩定性，采用倒漏斗圖（Funnel plot）分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到67 篇文獻，經逐層篩選最后納入14 篇文獻[6-19]，均為中文，合計1 372名患者。其中，試驗組690例，對照組682例。文獻篩選流程及結果見圖2；納入研究基本信息詳見表1。

圖2 文獻篩選流程Fig 2 Process of literature selection

2.2 納入研究質量評價結果

14 項研究均采用安慰劑隨機對照試驗，但是只有3 項研究提到按1 ∶1計算機隨機分配[6，10，16]，其余均未描述隨機方法；10 項研究采用多中心平行對照研究[6-10，12-16]；10 項研究采用雙盲[6-10，12-16]，1 項采用單盲[18]，3 項研究未描述是否采用盲法[11，17，19]；8項研究提到了病例的失訪脫落[7，9-13，15，19]，并描述了失訪原因；2項研究進行了意向分析[12，14]。14項研究組間均衡性良好，Jadad 評分5分8項，4分2項，3分2項，2分2項。納入研究質量評價結果詳見表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究質量評價結果Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 8項研究報道了有效率，合計903例患者，試驗組454 例，其中有效345 例，有效率為75.99%；對照組449 例，有效192例，有效率為62.76%[6-13]。各研究結果間無統計學異質性（P＝0.19，I2＝30%），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[RR＝1.77，95%CI（1.57，2.00），P＜0.000]。

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.2 BMD 變化值 14 項研究報道了腰椎BMD 變化值[6-19]、13項研究報道了髖骨BMD變化值[6-12，14-19]，各研究結果間有統計學異質性（P＜0.000，I2＝69%；P＝0.002，I2＝61%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta 分析結果顯示，試驗組患者腰椎BMD 和髖骨BMD 顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD＝4.51，95%CI（3.62，5.41），P＜0.000；MD＝1.84，95%CI（1.24，2.44），P＜0.000]。

圖4 兩組患者BMD變化的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of BMD changes in 2 groups

2.3.3 骨代謝指標 本研究觀察了兩組患者BGP、Ca、ALP、NTX/Cr等骨代謝指標，具體Meta分析結果詳見表3。

表3 骨代謝指標的Meta分析結果Tab 3 Meta-analysis of bone metabolic index

2.4 發表偏倚分析

以腰椎BMD作倒漏斗圖分析，詳見圖5。結果，大部分數據點位于倒漏斗圖的中、上部，但有個別數據點散落在下部，不排除發表的偏倚性存在。

2.5 安全性

所有文獻均對用藥安全性進行了描述，常見藥物不良反應以消化道不適為主，主要表現為腹痛腹瀉、惡心嘔吐等，未見肝腎功能損害、過敏性休克等不良反應?；颊呔軋猿炙幬镏委?，無中途退出治療的患者。

圖5 腰椎BMD倒漏斗圖分析Fig 5 Inverted funnel plot of lumbar vertebra BMD test

3 討論

本研究采用Meta分析的方法系統評價了在口服常規鈣制劑的基礎上每日加服利噻膦酸鈉5 mg、10 mg治療絕經期婦女骨質疏松癥的臨床療效。結果顯示，利噻膦酸鈉的臨床療效、腰椎和髖骨的BMD變化百分數、骨代謝水平（BGP、ALP、Ca、NTX/Cr）顯著優于安慰劑（均P＜0.01）。安全性方面，14 篇文獻報道的不良反應均以胃腸道不適為主，與安慰劑比較差異無統計學意義。

利噻膦酸鈉為第三代二膦酸鹽，臨床療效較早期的二膦酸鹽強1 000 倍，同時即使在高達抗吸收劑量的3 000 倍以上時，它對骨的礦化也無明顯影響[20]，通過與骨中的羥磷灰石結合，減少骨轉換，從而產生對骨吸收的抑制作用；在細胞水平上，其通過抑制存在于骨表面的上骨破細胞，降低骨吸收的作用，從而達到對骨的保護作用，降低骨質疏松的進程[21]。利噻膦酸鈉對絕經后婦女的骨礦物含量有較強的干預作用，但干預時間與骨量變化點等問題尚待解決。分析以往的研究發現，通常使用利噻膦酸鈉12個月以上患者的腰椎BMD均顯著上升，但髖部BMD的變化不完全一致[22]，提示使用利噻膦酸鈉治療骨質疏松癥單次用藥療程應大于12 個月。文獻報道，利噻膦酸鈉不良反應發生率遠遠低于二膦酸鹽阿侖膦酸鈉，后者潰瘍發生率是前者的3倍，對于不能耐受阿侖膦酸鈉治療的患者，對利噻膦酸鈉卻能很好耐受[23]。

綜上所述，利噻膦酸鈉治療絕經期婦女骨質疏松癥療效較好，可以防止絕經后婦女的骨丟失，降低骨轉換，改善BMD。由于本研究只檢索了已發表文獻，可能存在漏檢；且納入研究對研究方法報道不詳盡，特別是國內研究，導致偏倚風險評估困難。盡管如此，基于當前臨床證據，本次研究結果仍能給臨床應用及研究提供一定參考，期待今后國內研究更加注重對研究方法學的報道，提高研究報道質量。

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